Jakavi

1 tablet bevat 5 mg, 10 mg, 15 mg of 20 mg ruxolitinib als fosfaat. Het preparaat bevat lactose.

Actie

Een geneesmiddel tegen kanker, een proteïnekinaseremmer. Ruxolitinib is een selectieve remmer van Janus-kinasen (JAK), JAK1 en JAK2, die signalering mediëren voor een aantal cytokines en groeifactoren die een belangrijke rol spelen bij hemopoëse en immuunfunctie. Het wordt gekenmerkt door een hoge permeabiliteit, goede oplosbaarheid en snelle afgifte. Het wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, de Cmax wordt ongeveer 1 uur na toediening bereikt. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 97%, voornamelijk aan albumine. Ruxolitinib passeert de bloed-hersenbarrière niet. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, met een aanvullende bijdrage van CYP2C9. In plasma is het medicijn voornamelijk aanwezig als onveranderd medicijn en als twee actieve metabolieten. Ruxolitinib wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme. De gemiddelde T0,5-eliminatie van ruxolitinib is ongeveer 3 uur, het wordt voornamelijk uitgescheiden in urine en faeces.

Dosering

Mondeling. De behandeling mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met het toedienen van geneesmiddelen tegen kanker. Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet een volledig bloedbeeld met een witte bloedceltest worden uitgevoerd. Volledige bloedtelling met een uitstrijkje van witte bloedcellen moet elke 2 - 4 weken worden uitgevoerd totdat de dosis is gestabiliseerd, en daarna afhankelijk van de klinische indicaties. Initiële dosis. Myelofibrose: 15 mg tweemaal daags bij patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen 100.000 / mm3 en 200.000 / mm3 en 20 mg tweemaal daags bij patiënten met het aantal bloedplaatjes> 200.000 / mm3. Polycythaemia Vera: 10 mg oraal 2 keer per dag. Er is beperkte informatie over de aanbevolen startdosering voor patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen 50.000 / mm3 en 3 - max. de aanbevolen startdosering bij deze patiënten is 5 mg tweemaal daags en moet met voorzichtigheid worden verhoogd. Dosisaanpassingen. De doses kunnen worden aangepast op basis van de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. De behandeling moet worden stopgezet als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50.000 / mm3 of het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500 / mm3. De behandeling moet ook worden gestopt bij PV-patiënten als het hemoglobinegehalte lager is dan 8 g / dl. Nadat het aantal bloedtellingen boven deze waarden is verhoogd, kan het medicijn worden hervat met een dosis van 5 mg tweemaal daags met een geleidelijke verhoging op basis van de resultaten van een volledige bloedtest met uitstrijkje. Verlaging van de dosis dient te worden overwogen als het aantal bloedplaatjes daalt tot onder 100.000 / mm3 om stopzetting van de behandeling vanwege trombocytopenie te voorkomen. Dosisverlaging moet ook worden overwogen bij PV-patiënten als het hemoglobine lager is dan 12 g / dl, en dosisverlaging wordt aanbevolen als het hemoglobine lager is dan 10 g / dl. Als de behandeling onvoldoende effectief wordt geacht en het bloedbeeld toereikend is, kan de dosis worden verhoogd met maximaal 5 mg tweemaal daags, tot een maximum van. doses van 25 mg tweemaal daags. De startdosering mag niet worden verhoogd tijdens de eerste vier weken van de behandeling en daarna niet vaker dan met tussenpozen van 2 weken. Max. Hoogte de dosis van het preparaat is 25 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of fluconazol. Een eenheidsdosis moet met ongeveer 50% worden verlaagd en tweemaal per dag worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van het preparaat met fluconazol in doses hoger dan 200 mg per dag dient te worden vermeden. Tijdens behandeling met sterke CYP3A4-remmers of dubbele remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen, wordt frequentere (bijv. Tweemaal per week) controle van hematologische parameters en de tekenen en symptomen van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen aanbevolen. Beëindiging van de behandeling. De behandeling moet worden voortgezet zolang de baten-risicoverhouding positief blijft, maar moet na 6 maanden worden stopgezet als er geen afname van de miltgrootte of verbetering van de symptomen is opgetreden sinds het begin van de behandeling. Het wordt aanbevolen dat patiënten die enige mate van klinische verbetering vertonen, de behandeling met ruxolitinib stopzetten als ze een miltverlenging van 40% ervaren in vergelijking met de baseline-lengte (ongeveer gelijk aan 25% miltexpansie) en er geen echte verbetering wordt gezien. in relatie tot de symptomen die verband houden met de ziekte. Speciale patiëntengroepen. Er is geen speciale dosisaanpassing vereist voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CCr 3 tot 200.000 / mm3. Een enkele dosis van 20 mg of 2 doses van 10 mg, gegeven met een tussenpoos van 12 uur, wordt aanbevolen voor MF-patiënten met het aantal bloedplaatjes> 200.000 / mm3. Volgende doses (eenmalige toediening of 2 doses van 10 mg met een tussenperiode van 12 uur) mogen alleen worden gegeven op hemodialysedagen, na elke dialysesessie. De aanbevolen startdosis voor hemodialysepatiënten met ESRD en PV is een enkele dosis van 10 mg of twee doses na elke dialysesessie. 5 mg gegeven met tussenpozen van 12 uur na dialyse en alleen op de hemodialysedag Deze doseringsaanbevelingen zijn gesimuleerd en eventuele dosisaanpassingen bij ESRD-patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op veiligheid en werkzaamheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die worden behandeld. peritoneale dialyse of continue veno-veneuze hemofiltratie Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is de aanbevolen startdosering gebaseerd op en o bloedplaatjes moeten met ongeveer 50% worden verminderd en tweemaal daags worden toegediend. Volgende doses moeten worden aangepast op basis van de veiligheid en effectiviteit van het geneesmiddel. Patiënten bij wie leverfunctiestoornissen zijn vastgesteld tijdens de behandeling met het preparaat, moeten een volledige bloedtest met een uitstrijkje ondergaan ten minste 1 keer per 1-2 weken gedurende de eerste 6 weken na het starten van de behandeling en daarna, na stabilisatie van de leverfunctie en bloedonderzoek - indien beschikbaar. klinische indicaties. De dosis kan worden aangepast om het risico op cytopenie te verkleinen. Extra dosisaanpassingen bij ouderen worden niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Manier van geven. Met of zonder voedsel innemen. Als een dosis wordt overgeslagen, mag de patiënt geen extra dosis nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis innemen.

Indicaties

Beenmergfibrose. Behandeling van splenomegalie geassocieerd met de ziekte of symptomen waargenomen bij volwassen patiënten met primaire beenmergfibrose (ook bekend als chronische idiopathische beenmergfibrose), myelofibrose voorafgegaan door polycytemie (hyperemie) vera, of beenmergfibrose voorafgegaan door essentiële trombocytemie. Kuifeend. Behandeling van volwassen patiënten met polycythaemia vera die resistent zijn tegen of intolerant zijn voor behandeling met hydroxycarbamide.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding.

Voorzorgsmaatregelen

Het medicijn kan hematologische bijwerkingen veroorzaken, waaronder trombocytopenie, anemie en neutropenie, daarom moet een volledige bloedtest met een witte bloedceluitstrijkje worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart. De behandeling moet worden stopgezet bij patiënten met een aantal bloedplaatjes van minder dan 50.000 / mm3 of een absoluut aantal neutrofielen van minder dan 500 / mm3. Er is opgemerkt dat patiënten met een laag aantal bloedplaatjes (3) op het moment van aanvang van de therapie een grotere kans hebben op het ontwikkelen van trombocytopenie tijdens de behandeling. Trombocytopenie is over het algemeen omkeerbaar en kan gewoonlijk worden behandeld door de dosis te verlagen of de bereiding tijdelijk stop te zetten, maar afhankelijk van de klinische indicatie kan een bloedplaatjestransfusie nodig zijn. Patiënten die anemie ontwikkelen, kunnen bloedtransfusies nodig hebben, en dosisaanpassingen of stopzetting van de behandeling kan worden overwogen bij patiënten met anemie. Patiënten met een hemoglobinegehalte van minder dan 10,0 g / dl aan het begin van de behandeling lopen een groter risico op een hemoglobinegehalte van minder dan 8,0 g / dl tijdens de behandeling in vergelijking met patiënten met een hoger hemoglobinegehalte bij aanvang, dus bij patiënten met een hemoglobinegehalte bij aanvang. hemoglobine lager dan 10,0 g / dl, wordt frequentere controle van hematologische parameters aanbevolen, evenals evaluatie van tekenen en symptomen die wijzen op bijwerkingen die verband houden met het gebruik van het preparaat. Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <500 / mm3) was over het algemeen omkeerbaar en was beheersbaar door het medicijn tijdelijk vast te houden. Er moet zo vaak als klinisch geïndiceerd een volledige bloedtest worden uitgevoerd en de dosis moet indien nodig worden aangepast. Ernstige bacteriële, mycobacteriële, schimmel-, virale en andere opportunistische infecties zijn voorgekomen bij patiënten die met het preparaat werden behandeld, daarom moeten patiënten worden beoordeeld op het risico op ernstige infecties. Artsen moeten patiënten die dit geneesmiddel krijgen, zorgvuldig controleren op tekenen en symptomen van infecties en onmiddellijk een passende behandeling instellen. De behandeling mag pas worden gestart als er geen ernstige actieve infectie meer is. Tuberculose is gemeld bij patiënten die het geneesmiddel voor myelofibrose gebruiken, en patiënten moeten worden getest op actieve of inactieve (latente) tuberculose voordat de behandeling wordt gestart, volgens lokale aanbevelingen. Bij het onderzoek moet rekening worden gehouden met de medische geschiedenis, mogelijke eerdere contacten met tuberculosepatiënten en / of geschikte screeningtests zoals röntgenfoto's van de longen, tuberculinetests en / of, indien van toepassing, interferon-γ-afgiftetests. Voorschrijvers dienen rekening te houden met het risico van een vals-negatieve tuberculinehuidtest, vooral bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten. Verhogingen van de virale last van hepatitis B (HBV-DNA-titer), met of zonder gelijktijdige verhogingen van ALAT en AST, zijn gemeld bij patiënten met chronische HBV-infectie die dit geneesmiddel gebruiken. Het effect van het geneesmiddel op virale replicatie bij patiënten met chronische HBV-infectie is niet bekend; chronische HBV-patiënten dienen behandeld en gecontroleerd te worden volgens klinische richtlijnen. Vanwege het risico op gordelroos, moeten artsen patiënten instrueren om vroege tekenen en symptomen te herkennen, en de behandeling aanbevelen om zo vroeg mogelijk te beginnen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij het gebruik van Jakavi voor de behandeling van MF, daarom moeten artsen waakzaam zijn met betrekking tot symptomen die op PML kunnen wijzen en die patiënten mogelijk niet opmerken (bijv. Cognitief, neurologisch of mentaal). Patiënten moeten worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterende symptomen en als dergelijke symptomen zich ontwikkelen, moet een verwijzing naar een neuroloog worden overwogen of moeten passende diagnostische tegenmaatregelen worden genomen. Als PML wordt vermoed, moet verdere behandeling worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Niet-melanoom maligne neoplasmata van de huid (NMSC) (inclusief basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en Merkelcelcarcinoom) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ruxolitinib, de meeste van deze patiënten met een voorgeschiedenis van langdurige hydroxycarbamide-therapie en eerdere NMSC- of precancereuze huidlaesies. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op huidkanker. Behandeling met het preparaat ging gepaard met verhogingen van lipidenparameters, waaronder totaal cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden - het wordt aanbevolen om de lipideniveaus te controleren en dyslipidemie te behandelen volgens klinische richtlijnen. De startdosis moet worden verlaagd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Bij patiënten met nierziekte in het eindstadium en MF die hemodialyse ondergaan, dient de aanvangsdosis gebaseerd te zijn op het aantal bloedplaatjes; daaropvolgende doses mogen alleen worden toegediend op de hemodialysedag na het einde van elke hemodialysesessie. Bijkomende aanpassingen in de dosering moeten worden gemaakt met zorgvuldige controle van de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. De startdosis moet met ongeveer 50% worden verlaagd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Verdere dosisaanpassingen moeten worden gemaakt op basis van de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. Als het preparaat gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4-remmers of dubbele remmers van CYP3A4- en CYP2C9-enzymen (bijv. Fluconazol), moet de eenheidsdosis met ongeveer 50% worden verlaagd en tweemaal daags worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van cytoreductieve of hematopoëtische groeifactoren en het preparaat is niet onderzocht. Na onderbreking of stopzetting van de behandeling kunnen MF-symptomen binnen ongeveer 1 week terugkeren Er zijn gevallen bekend van patiënten die de behandeling met het preparaat stopzetten en ernstigere bijwerkingen ervaren, vooral degenen met een andere acute comorbide ziekte. Het is niet bekend of het abrupt staken van de behandeling heeft bijgedragen aan het optreden van deze bijwerkingen. Geleidelijke afbouw van de dosis kan worden overwogen, behalve wanneer abrupt stoppen van de behandeling noodzakelijk is, hoewel het nut van afbouwen van de dosis niet is bewezen. Het preparaat bevat lactose - mag niet worden gebruikt bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of malabsorptie van glucose-galactose.

Ongewenste activiteit

Bij patiënten met polycythaemia vera. Zeer vaak: urineweginfecties, CTCAE graad 3 (3) en graad 3 (50.000 - 25.000 / mm3) anemie, graad 3 neutropenie.(3) en 4 (3) CTCAE, intracraniële bloeding, gastro-intestinale bloeding, andere bloeding (inclusief epistaxis, postoperatieve bloeding en hematurie), gas, CTCAE graad 3 alanineaminotransferase verhoging ( > 5x - 20x ULN). Soms: tuberculose. Bij patiënten met myelofibrose. Zeer vaak: CTCAE-anemie van welke graad dan ook, CTCAE-graad trombocytopenie van elke graad, bloeding (elke bloeding, inclusief intracraniële en gastro-intestinale bloeding, blauwe plekken en andere bloeding, blauwe plekken, andere bloeding (inclusief epistaxis, postprocedurele en hematurie), CTCAE graad 1 en 2 hypercholesterolemie, CTCAE graad 1 hypertriglyceridemie, duizeligheid, CTCAE graad 1 alanine en aspartaat verhoging van aminotransferase, hypertensie Vaak: urineweginfecties, herpes zoster, graad 3 trombocytopenie (50 CTCAE 000 - 25.000 / mm3), gewichtstoename, obstipatie Soms: CTCAE graad 3 (3) anemie verhoging van alanineaminotransferase (> 5x - 20x ULN) Na stopzetting van de behandeling bij patiënten Bij MF kan herhaling optreden van MF-symptomen zoals vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtelijk zweten, symptomatische vergroting van de milt en gewichtsverlies. In klinische onderzoeken met MF keerde de totale MF-symptoomscore geleidelijk terug naar de uitgangswaarde binnen 7 dagen na stopzetting van de behandeling.

Zwangerschap en borstvoeding

Het gebruik van het preparaat tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling, en als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling met het preparaat, moet een individuele risico-batenanalyse worden gemaakt met advies over het mogelijke risico voor de foetus. Het mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding en daarom moet de borstvoeding worden gestaakt bij het starten van de behandeling.

Opmerkingen

Heeft geen of een verwaarloosbaar kalmerend effect. Patiënten die duizelig worden na inname van het preparaat, mogen echter geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Interacties

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Ruxolitinib wordt geëlimineerd door metabolisme dat wordt gekatalyseerd door CYP3A4 en CYP2C9, daarom kunnen preparaten die de activiteit van deze enzymen remmen, resulteren in een verhoogde blootstelling aan ruxolitinib. Bij toediening van het geneesmiddel met sterke CYP3A4-remmers (zoals, maar niet beperkt tot, iboceprevir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, telaconrevinavir, telaconrevinavir, telaconrevinavir, een eenheid van telaconrevinavir, saquinavinavir) 50% en tweemaal daags toegediend. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd (bijv. Tweemaal per week) op mogelijke cytopenie en de dosis moet geleidelijk worden verhoogd op basis van veiligheid en werkzaamheid. Een dosisverlaging van 50% moet worden overwogen bij gebruik van preparaten die dubbele remmers zijn van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen (bijv. Fluconazol) Gelijktijdig gebruik van het geneesmiddel met fluconazol in doses hoger dan 200 mg per dag moet worden vermeden. Bij het gebruik van inductoren van CYP3A4 (zoals maar niet beperkt tot avasimibe, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine (rifampicine), sint-janskruid (Hypericum perforatum), dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd en moet de dosis geleidelijk worden verhoogd op basis van veiligheid en werkzaamheid. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen wanneer ruxolitinib gelijktijdig wordt toegediend met milde of matige remmers van CYP3A4 (zoals, maar niet beperkt tot, ciprofloxacine, erytromycine, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidine), maar patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke cytopenie bij het starten van een behandeling met matige remmers. CYP3A4: Ruxolitinib kan intestinaal P-glycoproteïne en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) remmen, wat zou kunnen resulteren in verhoogde systemische blootstelling van substraten van deze transporteiwitten zoals dabigatran etexilaat, cyclosporine, rosuvastatine en mogelijk digoxine. geneesmiddelbewaking (TDM) of klinische toestand na toediening van de genoemde stoffen. Het is mogelijk dat de mogelijke remming van P-gp en BCRP in de darm tot een minimum wordt beperkt als de tijd tussen de toedieningen van geneesmiddelen zo lang mogelijk wordt aangehouden. Gelijktijdig gebruik van hematopoëtische groeifactoren en het preparaat is niet onderzocht. Het is niet bekend of remming van Janus-kinasen (JAK) door Jakavi de werkzaamheid van hematopoëtische groeifactoren vermindert of dat hematopoëtische groeifactoren de werkzaamheid van het preparaat beïnvloeden. Het gelijktijdige gebruik van cytoreductieve therapieën en de bereiding is niet onderzocht - de veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen is onbekend. Ruxolitinib remt het metabolisme van het orale CYP3A4-substraat midazolam niet - daarom wordt geen toename van de blootstelling aan CYP3A4-substraten verwacht wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend met Jakavi. Het preparaat heeft geen invloed op de farmacokinetiek van een oraal anticonceptiemiddel dat ethinylestradiol en levonorgestrel bevat, daarom wordt niet verwacht dat de werkzaamheid van anticonceptiva die deze combinatie bevatten, zal afnemen bij gelijktijdig gebruik van ruxolitinib.

Het preparaat bevat de stof: Ruxolitinib