Xalkori

Actie

Een selectieve kleine molecuul-remmer van de ALK-tyrosinekinasereceptor (RTK) en zijn oncogene varianten (d.w.z. ALK-fusie en geselecteerde ALK-mutaties) en een RTK-remmer van de hepatocyt-groeifactorreceptor. Crizotinib vertoont concentratieafhankelijke remming van ALK- en c-Met-kinaseactiviteit in biochemische testen, en remt fosforylering en gemoduleerde kinase-afhankelijke fenotypes in cellulaire testen. Crizotinib vertoonde een krachtige en selectieve groeiremmende activiteit en induceerde apoptose in tumorcellijnen die werden beïnvloed door ALK-fusie-achtige gebeurtenissen (waaronder EML4-ALK en NPM-ALK) of amplificatie van de ALK- of MET-genlocus. Crizotinib vertoonde antitumorwerkzaamheid, inclusief significante cytoreductieve antitumoractiviteit, bij muizen na xenotransplantaattumoren die ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen. De antitumorale werkzaamheid van crizotinib was dosisafhankelijk en correleerde met de farmacodynamische remming van fosforylering van ALK-fusie-eiwitten (inclusief EML4-ALK en NPM-ALK) in tumoren in vivo. Na een enkelvoudige orale dosis in nuchtere toestand bereikt de absorptie van crizotinib zijn maximale concentratie binnen 4-6 uur Bij een tweemaal daagse dosering werd de steady state binnen 15 dagen bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van crizotinib werd geschat op 43% na een eenmalige orale dosis van 250 mg. Het is voor 91% gebonden aan plasma-eiwitten. In-vitro-onderzoeken toonden aan dat CYP3A4 / 5 de belangrijkste enzymen was die betrokken zijn bij de metabole klaring van crizotinib. De belangrijkste metabole routes bij mensen waren oxidatie van de piperidinering tot het crizotiniblactam en O-dealkylering, gevolgd door fase 2-conjugatie van O-gedealkyleerde metabolieten. T0.5 is 42 uur. 53% en 2,3% van de toegediende dosis crizotinib verscheen onveranderd in respectievelijk de feces en urine.

Dosering

Mondeling. Bij het kwalificeren van patiënten voor behandeling moet een nauwkeurige en gevalideerde test voor ALK of ROS1 worden uitgevoerd. Beoordeling van ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC moet worden uitgevoerd in laboratoria met aantoonbare ervaring met de gespecialiseerde technologie die bij dergelijke tests wordt gebruikt. Volwassenen: 250 mg tweemaal daags, de behandeling moet worden voortgezet tot ziekteprogressie of de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Na objectieve ziekteprogressie bij sommige patiënten kan verlenging van de behandeling worden overwogen, maar er is geen bijkomend voordeel aangetoond. Als een dosis wordt gemist, moet het medicijn zo snel mogelijk worden ingenomen, tenzij het minder dan 6 uur duurt tot de volgende dosis. Dosisaanpassing. Afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kan stopzetting van het geneesmiddel en / of dosisverlaging noodzakelijk zijn. Als een dosisverlaging nodig is, moet de dosis worden verlaagd tot 200 mg tweemaal daags. Als verdere dosisverlaging nodig is, kan deze worden aangepast tot 250 mg eenmaal daags, rekening houdend met de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. Voor hematologische bijwerkingen (behalve lymfopenie): Graad 3 - het geneesmiddel moet worden stopgezet tot graad ≤ 2, en daarna worden hervat met hetzelfde doseringsschema; Graad 4 - stop de behandeling tot graad ≤ 2, in welk geval terugschakelen naar 200 mg tweemaal daags, en in geval van terugval, stop naar graad ≤ 2, in welk geval terugschakelen naar 250 mg eenmaal daags, en de behandeling definitief stopzetten bij graad ≤ 2. Voor recidief graad 4. In geval van niet-hematologische toxiciteit: graad 3 of 4 ALAT- of ASAT-verhogingen met graad ≤1 totale bilirubine-verhoging. - Beëindig de behandeling tot graad ≤1. of baseline, ga dan terug naar 200 mg tweemaal daags; Graad 2, 3 of 4 ALAT- of ASAT-verhoging met gelijktijdige graad 2, 3 of 4 verhoging van het totaal bilirubine (bij afwezigheid van cholestase of hemolyse) - behandeling definitief staken; longontsteking van welke graad dan ook (niet gerelateerd aan progressie van NSCLC, andere longziekte, infectie of stralingseffect) - stop de behandeling indien vermoed en stop definitief indien gediagnosticeerd; Graad 3 QTc-verlenging - stop de behandeling tot graad ≤1, en ga daarna terug naar 200 mg tweemaal daags; Graad 4 QTc-verlenging - behandeling definitief staken; Graad 2 of 3 bradycardie - stop tot graad ≤ 1 of een hartslag van 60 of hoger, evalueer gelijktijdig gebruikte bradycardiemiddelen en antihypertensiva - indien bradycardie werd geïnduceerd en stopgezet of dosisaanpassing , hervat de eerder gebruikte dosis crizotinib bij een graad ≤ 1 of een hartslag van 60 of hoger, en als de oorzaak van de bradycardie niet is vastgesteld, of als de bradycardie niet is stopgezet of de dosis is aangepast, hervat crizotinib met een lagere dosis. dosis na het bereiken van graad ≤ 1 of een hartslag van 60 of hoger; Graad 4 bradycardie - behandeling definitief staken, als de oorzaak van de bradycardie niet bekend is welke van de gelijktijdig gebruikte medicatie; Als de onderliggende oorzaak van de bradycardie wordt vastgesteld en de dosis wordt stopgezet of de dosis wordt aangepast, hervat dan de behandeling met 250 mg eenmaal daags na het bereiken van een graad ≤ 1 of een hartslag van 60 of hoger, met regelmatige controle; Graad 4 oogaandoeningen (verlies van gezichtsvermogen) - stop de behandeling. Speciale patiëntengroepen. Er is geen aanpassing van de startdosering van crizotinib nodig bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie of bij ouderen. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen startdosis 200 mg tweemaal daags. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie is de aanbevolen startdosis 250 mg eenmaal daags. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die geen peritoneale dialyse of hemodialyse nodig hebben, moet de startdosis van oraal ingenomen crizotinib worden verlaagd tot 250 mg eenmaal daags. Na tenminste 4 weken behandeling kan de dosis worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. Het medicijn kan met of zonder voedsel worden gegeven. Petten. niet verpletteren, oplossen of openen.

Indicaties

Eerstelijnsbehandeling van volwassen ALK-positieve patiënten (met een huidige herschikking in het anaplastische lymfoomkinasegen) met niet-kleincellige longkanker (ALK-positieve NSCLC).Behandeling van volwassen patiënten met eerder behandelde ALK-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker. Behandeling van volwassen patiënten met ROS1-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Voorzorgsmaatregelen

Geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit die tot de dood leidt, is gemeld in klinische onderzoeken bij minder dan 1% van de patiënten, evenals gelijktijdige verhogingen van ALAT tot meer dan 3 x ULN (bovengrens van normaal) en totaal bilirubine tot meer dan 2 x ULN zonder verhoging alkalische fosfatase-activiteit. Graad 3 en 4 verhogingen van laboratoriumparameters waren over het algemeen asymptomatisch en verdwenen na stopzetting van het geneesmiddel. Verhogingen van aminotransferasen traden gewoonlijk op binnen de eerste 2 maanden van de behandeling. Voorzichtig gebruiken bij patiënten met leverinsufficiëntie. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd, inclusief ALAT-, ASAT- en totaal bilirubinemetingen, tweemaal per maand gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling, en daarna maandelijks en zoals klinisch geïndiceerd, met frequentere testen vereist voor graad 2-verhogingen. 3 en 4 In klinische onderzoeken werd 1% van de patiënten in verband gebracht met de ontwikkeling van ernstige, levensbedreigende of fatale pneumonie bij 1% van de patiënten. Patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van ademhalingssymptomen die kunnen wijzen op longontsteking. Als longontsteking wordt vermoed, moet de behandeling worden stopgezet. Andere oorzaken van pneumonie moeten worden uitgesloten en de behandeling moet definitief worden stopgezet bij patiënten met behandelingsgerelateerde pneumonie. Bovendien is een verlenging van het QTc-interval waargenomen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (bijv. Torsade de pointes) of plotseling overlijden. Het risico op QTc-verlenging kan groter zijn bij patiënten die gelijktijdig anti-aritmica gebruiken en bij patiënten met een onderliggende hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen (bijv. Secundair aan diarree en braken); voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten en periodieke controle van elektrocardiogrammen en elektrolyten moet worden overwogen terwijl het geneesmiddel wordt gebruikt. Het gelijktijdige gebruik van crizotinib met andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (bijv. Bètablokkers, andere calciumantagonisten dan dihydropyridine zoals verapamil en diltiazem, clonidine, digoxine) moet indien mogelijk worden vermeden vanwege een verhoogd risico op symptomatische bradycardie. De hartslag en bloeddruk moeten regelmatig worden gecontroleerd. Zie Dosering voor behandelingsaanbevelingen bij patiënten die symptomatische bradycardie ontwikkelen. Ernstige, levensbedreigende of fatale bijwerkingen, zoals hartfalen, zijn gemeld in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen. Patiënten, zowel met als zonder reeds bestaande hartaandoeningen, die crizotinib krijgen, dienen gecontroleerd te worden op tekenen en symptomen van hartfalen (dyspneu, oedeem, snelle gewichtstoename door vochtretentie). Als dergelijke symptomen worden waargenomen, moet worden overwogen om de behandeling tijdelijk stop te zetten, de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten. Vanwege frequente gevallen van neutropenie en leukopenie, moeten patiënten worden gecontroleerd met een bloedbeeld met een uitstrijkje zoals klinisch geïndiceerd, met graad 3 of 4 afwijkingen, koorts of infectie die vaker herhaalde tests vereisen. Gevallen van gastro-intestinale perforatie, met fatale afloop, zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met crizotinib. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. Met een voorgeschiedenis van diverticulitis, gastro-intestinale metastasen, gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen met een bekend risico op gastro-intestinale perforatie). De behandeling met crizotinib moet worden stopgezet bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Controle van de nierfunctie wordt aanbevolen bij patiënten aan het begin van en tijdens de behandeling met crizotinib. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren of een voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die geen peritoneale dialyse of hemodialyse nodig hebben, moet de dosis crizotinib worden aangepast. In geval van aanhoudende of verslechterende visuele stoornissen, moet een oogheelkundig consult worden overwogen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met de diagnose ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC anders dan adenocarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom.

Ongewenste activiteit

Zeer vaak: neutropenie, anemie, leukopenie, verminderde eetlust, neuropathie, dysgeusie, wazig zien, duizeligheid, bradycardie, braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, verhoogde transaminasen, huiduitslag, vermoeidheid, zwelling. Vaak: hypofosfatemie, hartfalen, verlengd QT-interval op ECG, syncope, interstitiële pneumonie, oesofagitis, dyspepsie, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, niercyste, verhoogd creatinine in het bloed, verlaagd testosteron in het bloed. Soms: gastro-intestinale perforatie, leverfalen, acuut nierfalen, nierfalen.

Zwangerschap en borstvoeding

Gebruik dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist. Het medicijn kan het ongeboren kind schaden bij gebruik tijdens de zwangerschap. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger worden terwijl ze crizotinib gebruiken, en mannen die zwanger zijn terwijl ze hun partner ontvangen, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus. Het is niet bekend of crizotinib en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden - borstvoeding moet worden vermeden tijdens het gebruik van dit geneesmiddel. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om tijdens het gebruik van dit geneesmiddel niet zwanger te worden. Adequate anticonceptie moet worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na het stoppen van de behandeling. Vruchtbaarheid. Het medicijn kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen verminderen. Zowel mannen als vrouwen moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Interacties

Gelijktijdige toediening van crizotinib met sterke CYP3A-remmers kan de plasmaconcentraties van crizotinib verhogen; Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers moet worden vermeden (sommige proteaseremmers zoals atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en sommige azool-antischimmelmiddelen zoals itraconazol, ketoconazol en voriconazol, en sommige macroliden, bijv. Claritromycine, teloleithromycine en troleithromycine). Grapefruit en grapefruitsap kunnen ook de plasmaconcentraties van crizotinib verhogen en moeten worden vermeden. Bovendien is het effect van CYP3A-remmers op de blootstelling aan crizotinib bij steady-state niet vastgesteld. Gelijktijdige toediening van crizotinib met sterke CYP3A-inductoren kan de plasmaconcentraties van crizotinib verlagen; Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden. Bovendien is het effect van CYP3A-inductoren op de steady-state blootstelling aan crizotinib niet vastgesteld. Gelijktijdige toediening van crizotinib met CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index, waaronder alfentanil, cisapride, cyclosporine, ergotaminederivaten, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus, moet worden vermeden; Als combinatietherapie vereist is, dient nauwgezette klinische controle plaats te vinden. In-vitro-onderzoeken geven aan dat crizotinib een remmer van CYP2B6 is, daarom kan crizotinib de plasmaconcentraties verhogen van gelijktijdig toegediende preparaten die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 (bijv. Bupropion, efavirenz). In vitro studies met menselijke hepatocyten geven aan dat crizotinib enzymen kan induceren die worden gereguleerd door de Pregnane X-receptor (PXR) en de constitutieve androstaanreceptor (CAR) . Er werd echter geen in vivo inductie waargenomen wanneer crizotinib gelijktijdig werd toegediend met het CYP3A4-onderzoekssubstraat midazolam. Voorzichtigheid is geboden wanneer crizotinib wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Het is vermeldenswaard dat de effectiviteit van gelijktijdig gebruikte orale anticonceptiva kan veranderen. Het remmende effect van crizotinib op UGT, in het bijzonder UGT1A1, is niet vastgesteld; Voorzichtigheid is geboden bij toediening van crizotinib in combinatie met UGT-substraten zoals paracetamol, morfine of irinotecan. Op basis van in vitro studies wordt verwacht dat crizotinib intestinaal P-gp remt, daarom kan toediening van crizotinib met preparaten die P-gp-substraten zijn (bijv. Digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) hun therapeutisch effect versterken. en bijwerkingen veroorzaken; Nauwlettende klinische controle wordt aanbevolen wanneer crizotinib samen met deze geneesmiddelen wordt toegediend. In klinische onderzoeken werd QT-verlenging waargenomen met crizotinib; het gelijktijdige gebruik van crizotinib met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen veroorzaken (bijv. klasse IA of klasse III antiaritmica , methadon, cisapride, moxifloxacine, neuroleptica, enz.); in het geval van combinatietherapie met deze geneesmiddelen moet het QT-interval worden gecontroleerd. Bradycardie is gemeld in klinische onderzoeken, daarom is bradycardie gemeld wanneer crizotinib wordt gebruikt in combinatie met een hartvertragend middel (bijv. Calciumkanaalblokkers anders dan dihydropyridinederivaten zoals verapamil en diltiazem, bètablokkers, clonidine, guanfacine, digoxine, mefloquine-remmers, ), is voorzichtigheid geboden vanwege het risico op bradycardie.

Het preparaat bevat de stof: Crizotinib