Nieuwe therapieën in SMA. Uiteindelijk kan de ziekte worden gestopt

Tot een paar jaar geleden konden patiënten met spinale spieratrofie alleen deelnemen aan klinische proeven met nieuwe medicijnen, fysiotherapie en behandelingen ondergaan die de kwaliteit van leven verbeteren - en wachten tot iemand eindelijk een effectieve therapie ontwikkelde. Ze hebben het meegemaakt: sinds kort kan de ontwikkeling van SMA worden gestopt, omdat er een medicijn beschikbaar is dat het beloop van de ziekte vertraagt ​​en veel patiënten hoop geeft op zelfstandigheid.

Er is een effectieve remedie voor SMA, hebben onderzoekers onlangs aangekondigd. De geschiedenis van de behandeling van spinale spieratrofie is echter niet lang - er wordt al jaren naar een effectieve remedie voor de ziekte gezocht.

SMA is een van de zeldzame ziekten die bij zuigelingen kunnen voorkomen, maar het is onmogelijk om het op te sporen in een echografie die tijdens de zwangerschap aan aanstaande moeders wordt voorgeschreven. In zijn acute vorm verschijnt het in de eerste weken of maanden van het leven.

Ouders merken op dat de baby, die zich tot dusver harmonieus heeft ontwikkeld, plotseling snel moe wordt, moeizaam zuigt en ademt, heel zacht huilt of eigenlijk piept, omdat hij voor niets anders kracht heeft. De ziekte ontwikkelt zich ook bij oudere kinderen, maar ook bij adolescenten en volwassenen (en hoe later de eerste symptomen verschijnen, hoe milder deze gewoonlijk is).

Patiënten met spinale spieratrofie verliezen geleidelijk het vermogen om hun eigen lichaam te beheersen naarmate hun spieren zwakker en zwakker worden. De meesten van hen zitten na enige tijd in een rolstoel en hebben hulp nodig bij elke, zelfs de eenvoudigste, activiteit.

Al deze symptomen worden veroorzaakt door een tekort aan de productie van het SMN-eiwit (verantwoordelijk voor de goede werking van motorneuronen), die optreedt als gevolg van een fout in het SMN1-gen op het 5e chromosoom. Wanneer er niet genoeg van dit eiwit is, sterven neuronen af ​​en beginnen spieren te atrofiëren, wat leidt tot gedeeltelijke of zelfs volledige verlamming.

In Polen heeft één op de 35 mensen een mutatie in het gen dat verantwoordelijk is voor de codering van het SMN-eiwit.Als beide ouders het hebben, is het risico dat hun kind SMA krijgt 25 procent. Naar schatting worden er in ons land jaarlijks 40 baby's geboren met spinale spieratrofie.

Comfort van leven voor SMA-patiënten

De symptomen van spinale spieratrofie zijn al eeuwen bekend, en de eerste officiële beschrijving van de ziekte die in de geneeskunde bekend is, dateert uit 1891 - toen beschreef de Oostenrijkse neuroloog Guido Werdnig de zuigelingenvorm. Omdat een soortgelijke beschrijving bijna gelijktijdig werd geschreven door een andere neuroloog, de Duitser Johann Hoffmann, wordt deze vorm van SMA ook wel het Werdnig-Hoffmann-syndroom genoemd.

Jarenlang was er geen effectieve behandeling. Om patiënten levenscomfort te bieden en bij sommige vormen van de ziekte ook om de tijd dat ze relatief onafhankelijk zijn, te verlengen, werd symptomatische behandeling geïmplementeerd: fysiotherapie, orthopedische behandeling en ademhalingsondersteuning. Zolang de patiënt liep, was het doel van de therapie om deze toestand zo lang mogelijk te verlengen, door - door dagelijkse, individuele revalidatie - de spierkracht en de ademhalingsefficiëntie te verbeteren en gewrichtscontracturen te voorkomen.

Veel hing echter af van de toestand van de patiënt en de mate waarin hij gehandicapt was. In het geval van mensen bij wie de ziekte volledig geïmmobiliseerd was, werden inspanningen geleverd om de ontwikkeling van scoliose, contracturen en ademhalingsfalen te voorkomen.

Moeilijkheden bij het behandelen van SMA

De genetische basis van SMA werd beschreven in 2005, en sindsdien is het werk aan medicijnen die het tekort aan het SMN-eiwit kunnen omkeren in volle gang. Er zijn verschillende stoffen geprobeerd om spinale spieratrofie te behandelen, zowel stoffen die bedoeld zijn om een ​​'defect' gen te repareren, als stoffen die de hoeveelheid van het SMN-eiwit zouden verhogen.

Met chemische verbindingen die de activiteit van het SMN2-gen verhoogden (het tweelinggen SMN1, dat ook het SMN-eiwit produceert, maar in onvoldoende hoeveelheden), is geëxperimenteerd met groeihormoon, prolactine, geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen of geneesmiddelen uit de klasse van histondeacetylaseremmers zijn slechts enkele van hen.

Onderzoekers keken ook naar natuurlijke polyfenolen (curcumine, resveratol), aminoglycosiden en stoffen die in vergelijkbare gevallen bij dieren hielpen - natriumbutyraat en natriumfenylbutyraat. Zojuist is gevonden dat sommige patiënten geholpen worden door valproïnezuur in combinatie met L-carnitine: helaas bleek dat deze stof in de meeste gevallen ook geen werking heeft.

Er was ook enige hoop op het hormoon TRH, dat verondersteld werd de dood van neuronen te voorkomen, en een stof die met succes is gebruikt om amyotrofische laterale sclerose te behandelen - ook deze bleken onvruchtbaar te zijn, evenals geïnduceerde stamcellen.

Nieuwe perspectieven bij de behandeling van SMA

Bijna 120 jaar nadat de ziekte voor het eerst werd beschreven, verscheen er een licht in de tunnel: wetenschappers begonnen zich af te vragen of het mogelijk was om de assemblage van het SMN2-gen te wijzigen om meer van het SMN-eiwit te coderen. Tijdens het onderzoek werd geconstateerd dat dergelijke eigenschappen een aantal stoffen hebben, waaronder aminoglycosiden en antibiotica uit de tetracyclinegroep.

In 2008 bleek dat het SMN2-gen gemodificeerd kan worden met synthetische oligonucleotiden. Vijf jaar later begonnen klinische proeven met het eerste medicijn dat synthetische nucleotiden bevatte, wat hoge verwachtingen van experts wekte.

Al snel werden ook andere moleculen onderzocht: branaplam (verhoging van het niveau van het SMN-eiwit door modificatie van de samenstelling van het pre-mRNA van het SMN2-gen, RG7800 (die de samenstelling van het SMN2-gen veranderde zodat aanzienlijke hoeveelheden van het ontbrekende SMN-eiwit werden gevormd) en een stof genaamd risdiplam, die de hoeveelheid SMN-eiwitten in alle weefsels.

Momenteel zit branaplam nog in de onderzoeksfase, terwijl de resultaten van het onderzoek naar risdiplam zo veelbelovend zijn dat de fabrikant van deze stof in de VS goedkeuring heeft aangevraagd voor de behandeling van alle vormen van SMA. In de klinische onderzoeksfase zijn er echter twee moleculen die de spieren van SMA-patiënten versterken: reldesemtiv en SRK-015.

Succes bij het behandelen van SMA

23 december 2016 is een doorbraakdatum in de behandeling van SMA: op deze dag kreeg de fabrikant van het medicijn op basis van synthetische nucleotiden goedkeuring van de American Food and Drug Administration (FDA) om deze stof te introduceren om alle vormen van deze ziekte te behandelen in de VS en landen die direct van toepassing zijn voor besluit van de FDA.

Op 30 december 2017 werd een soortgelijk besluit uitgevaardigd door de Europese Commissie, waarbij het medicijn werd goedgekeurd voor de behandeling van alle vormen van SMA in EU-landen. De eerste Poolse patiënt werd op 27 februari 2019 opgenomen in het geneesmiddelenprogramma. Momenteel, zoals benadrukt door prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, hoofd van de afdeling Ontwikkelingsneurologie aan de Medische Universiteit van Gdańsk, de behandeling omvat alle Poolse patiënten met SMA, ongeacht hun leeftijd en type ziekte.

Wat weten we over dit medicijn? Het is een oligonucleotide, een synthetisch DNA-fragment. Het molecuul van deze stof is zo groot dat het de bloed-hersenbarrière niet passeert, dus het medicijn moet rechtstreeks worden toegediend aan de hersenvocht rond het ruggenmerg - alleen deze manier van aanbrengen maakt het mogelijk om de motorneuronen te bereiken die deel uitmaken van het ruggenmerg. koord.

Na toediening dringt het de celkern van motorneuronen binnen en wijzigt het de assemblage van het SMN2-gen zodanig dat het meer begint te coderen dan voor het SMN-eiwit, waarbij het de functie van het SMN1-gen "overneemt". Therapie in combinatie met dagelijkse revalidatie remt de voortgang van de ziekte en verbetert de gezondheid bij veel patiënten. Maar niet allemaal: zoals prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, het medicijn is niet in staat om de efficiëntie te herstellen van die mensen wiens zenuwstelsel is beschadigd als gevolg van de progressie van SMA en die niet in staat zijn om hun spieren alleen te bewegen.

Toediening van het medicijn wanneer de patiënt nog relatief fit is, en dus aan het begin van de ziekte, maakt het mogelijk om het beschadigde gen zodanig te moduleren dat verdere degeneratieve veranderingen worden voorkomen.

Door het medicijn aan zuigelingen te geven voordat de eerste symptomen optreden, kan ook de ontwikkeling van de meest ernstige vorm van de ziekte - SMA01 - worden voorkomen. Dit werd bevestigd door de NURTURE-studie die sinds 2015 wordt uitgevoerd en die pasgeborenen omvatte met genetisch bewezen spinale spieratrofie die nog geen symptomen van de ziekte hadden ontwikkeld - elk van de 25 kinderen in de vroege behandeling kan zonder ondersteuning zitten en 22 van hen kunnen zelfstandig lopen .

De meeste van deze kinderen hebben deze vaardigheden op hetzelfde moment verworven als gezonde kinderen. Daarom roepen zowel artsen als ouders van kinderen met SMA nu alle pasgeborenen op om een ​​screening op SMA te ondergaan, waardoor zieke kinderen het medicijn in de eerste levensweek kunnen krijgen.

Aanbevolen artikel:

Aanbevolen artikel:

Vanaf mei 2019 is er ook een geneesmiddel voor gentherapie bij kinderen tot 2 jaar beschikbaar in de VS. Deze stof bevat virussen uit de scAAV9-familie - na toediening komen ze in de cellen van motorneuronen terecht en sturen ze een synthetische DNA-sequentie naar de kern die overeenkomt met het SMN1-gen. De codering van het ontbrekende SMN-eiwit begint vrijwel onmiddellijk en het niveau neemt de komende dagen aanzienlijk toe, daarom is dit medicijn bijzonder effectief bij de behandeling van zuigelingen, omdat ze de ziekte het snelst ontwikkelen. Het medicijn kan maar één keer worden gegeven, want nadat het is aangebracht, ontwikkelt het lichaam permanente immuniteit tegen het virus. Het kan niet worden ingenomen door mensen die immuun zijn voor dit virus (schattingen tonen aan dat tot 50% van de volwassenen immuun is). Momenteel wordt het medicijn intraveneus toegediend en werkt de fabrikant aan een formulier dat wordt toegediend door middel van een lumbaalpunctie, en de goedkeuringsprocedure voor medicijnen is aan de gang in de Europese Unie.