Fenylketonurie - hangt de ziekte af van een genmutatie?

Ik ben van harte welkom! Ik ben de moeder van een 6-jarige die lijdt aan fenylketonurie. Na een lange strijd hebben we eindelijk een genetische test gekregen en daarom heb ik een vraag. Na de tweede tests (omdat er slechts één R408W-mutatie werd gedetecteerd in de eerste tests), bleek mijn kind een andere Q226X-mutatie te hebben, die wordt beschreven in de WWW.PAHDB-database, maar informatie over de klinische significantie is niet beschikbaar, daarom is het momenteel niet mogelijk om een ​​correlatie te presenteren fenylotype-gen. Daarom rijst de vraag welke vorm van fenylketonurri mijn zoon heeft, aangezien de resultaten van de fenylalanineconcentratie zonder dieet minimaal verhoogd zijn.

Hallo dame!

Helaas is het in het geval van de meeste genetische ziekten niet mogelijk om een ​​absolute correlatie tussen genotype en fenotype vast te stellen, dat wil zeggen, alleen gebaseerd op de resultaten van genetische tests, om de ernst van de ziekte met zekerheid te voorspellen. Dit is ook het geval bij fenylketonurie. Daarom wordt de vorm van fenylketonurie voornamelijk bepaald op basis van het klinische beeld (getolereerd niveau van fenylalanine in de voeding - klassieke, matige, milde fenylketonurie, milde hyperfenylalaninemie en de effectiviteit van behandeling met tetrahydrobiopterine - fenylketonurie BH4 - "gevoelig" of "ongevoelig").

Het resultaat van genetisch testen levert ons uiteraard waardevolle informatie op over het type defect in een bepaald gen, waaruit algemene conclusies kunnen worden getrokken over de mate van functieverlies van een genproduct. In het geval van een veel voorkomende mutatie in het PAH-gen, die een verandering van het aminozuur (een bouwsteen van het eiwit) van arginine naar tryptofaan op positie 408 in fenylalaninehydroxylase (R408W) veroorzaakt, wordt de structuur van het eiwit verstoord, waardoor de enzymatische activiteit bijna volledig verloren gaat.

De veel zeldzamere mutatie Q226X zorgt ervoor dat op positie 226 het "herschrijven" van de genetische code van DNA voortijdig eindigt in een RNA "template", op basis waarvan het eiwit vervolgens wordt gevormd. Uitsluitend op basis van de resultaten van een genetische test zou men daarom een ​​ernstig ziekteverloop verwachten bij een persoon die de twee bovengenoemde mutaties heeft.

Zoals eerder vermeld, beschrijft de medische literatuur echter gevallen van patiënten met fenylketonurie die het beloop van de ziekte niet konden voorspellen op basis van het type gedetecteerde genetisch defect. De aanwezigheid van twee verschillende "zware" mutaties kan paradoxaal genoeg resulteren in minder ernstige symptomen dan de symptomen die voor elk van deze mutaties afzonderlijk worden voorspeld.

Er zijn verschillende hypothesen die deze stand van zaken verklaren. Het is voldoende om te vermelden dat fenylalaninehydroxylase uit vier subeenheden bestaat (in het geval van een normaal eiwit hetzelfde, het zogenaamde homotetrameer), dus het moet belangrijk zijn welke twee mutaties bij een bepaalde patiënt zullen 'ontmoeten' - dat wil zeggen, hoe de gewijzigde subeenheden van zo'n abnormaal eiwit zullen samenwerken. .

Er wordt ook aangenomen dat veranderingen in andere genen de ernst van de ziekte beïnvloeden. Ik neem aan dat beide mutaties die bij uw kind zijn gedetecteerd, worden aangetroffen op elk van de twee kopieën van het PAH-gen (één kopie wordt geërfd van de vader en de andere van de moeder). Als jij en de vader van het kind een genetische test hebben uitgevoerd en een van jullie een gezonde drager is van de Q226X-mutatie, en de andere - de R408W-mutatie, dan is dit hier de situatie. Als u een dergelijke test niet heeft uitgevoerd, kan niet worden uitgesloten dat beide bij uw zoon aangetroffen mutaties samen op slechts één kopie van het gen worden aangetroffen.Een "mildere" mutatie moet dan worden gezocht op de tweede kopie van het gen. Deze situatie kan ook het milde verloop van de ziekte van uw zoon verklaren.

Als u nog vragen heeft, neem dan contact met mij op voor erfelijkheidsadvies.

Met vriendelijke groet, Dr. Krystyna Spodar

Onthoud dat het antwoord van onze expert informatief is en geen vervanging is voor een bezoek aan de dokter.

Krystyna Spodar - specialist op het gebied van klinische genetica bij NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Warschau, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]

De expert beantwoordt vragen over genetische ziekten en aangeboren afwijkingen, overerving en prenatale diagnose.