Javlor

1 ml concentraat bevat 25 mg vinflunine (als bitartraat).

Actie

Geneesmiddel tegen kanker. Door te binden aan tubuline op of nabij de bindingsplaatsen van Vinca-alkaloïden, remt vinflunine de polymerisatie ervan in microtubuli, verstoort het de dynamiek van microtubuli, veroorzaakt het een progressieve remming van mitotische spoelvorming en stopt als gevolg daarvan celmitose en celdood door apoptose. In vivo heeft vinflunine een sterke antitumoractiviteit in verschillende muismodellen van menselijke kanker, zowel in termen van verlenging van de overlevingstijd als remming van tumorgroei. De farmacokinetiek van vinflunine is lineair in het dosisbereik (30 mg / m2 tot 400 mg / m2) dat wordt gebruikt bij kankerpatiënten. De concentratie vinflunine in het bloed correleert grotendeels met de ernst van leukopenie, neutropenie en vermoeidheid. Ongeveer 67% ervan is gebonden aan plasma-eiwitten. Het terminale distributievolume is hoog, ongeveer 35 l / kg, wat wijst op een uitgebreide distributie over de weefsels. Het wordt gemetaboliseerd met de deelname van polyfunctionele esterasen tot 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - de actieve metaboliet en belangrijkste metaboliet in het bloed, evenals door CYP3A4 tot andere, inactieve metabolieten. T0,5 van vinflunine in de laatste fase is ongeveer 40 uur DVFL wordt langzamer gevormd en wordt langzamer geëlimineerd (T0,5 ongeveer 120 uur). Vinflunine en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de feces (2/3) en urine (1/3).

Dosering

Intraveneus. De behandeling mag alleen worden gestart door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker en moet worden beperkt tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische chemotherapie. Voor aanvang van elke behandelingscyclus moet een volledig bloedbeeld worden uitgevoerd. Om de behandeling te starten (eerste toediening), moet de aanvangs-ANC ≥ 1.500 / mm3 en het aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 / mm3 zijn. De aanbevolen dosis vinflunine is 320 mg / m2. elke 3 weken Als de WHO / ECOG-prestatiestatus (PS) 1 of 0 is en er eerder bestraling van het bekken heeft plaatsgevonden, moet de behandeling worden gestart met een dosis van 280 mg / m2. Bij afwezigheid van enige hematologische toxiciteit in cyclus 1 resulterend in vertraagde of dosisverlaging, kan de dosis worden verhoogd tot 320 mg / m2 elke 3 weken voor volgende cycli. Dosisvertraging in volgende cycli vanwege toxiciteit. Voor patiënten met ANC 3 of bloedplaatjes 3 op de dag van infusie, dient de behandeling te worden uitgesteld tot verbetering (ANC ≥ 1.000 / mm3 en bloedplaatjes ≥ 100.000 / mm3) en dient de dosis indien nodig te worden aangepast; als er binnen 2 weken geen verbetering is, moet de behandeling worden stopgezet. Als matige, ernstige of levensbedreigende doelorgaantoxiciteit optreedt op de dag van de geplande infusie, moet de behandeling worden uitgesteld totdat de patiënt hersteld is van matige of geen tekenen van toxiciteit, of totdat de uitgangswaarde van de patiënt is bereikt en de dosis indien nodig moet worden aangepast; als er binnen 2 weken geen verbetering is, moet de behandeling worden stopgezet. De behandeling moet worden stopgezet als myocardischemie optreedt bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of angina pectoris. Dosisaanpassingen afhankelijk van toxiciteit. Als een patiënt ervaart: Graad 4 (ANC 3) neutropenie> 7 dagen of febriele neutropenie (ANC 3 en koorts ≥ 38,5 ° C) of Graad 2 mucositis of obstipatie ≥ 5 dagen of ≥ Graad 3elke duur of elk ander type van graad ≥ 3 toxiciteiten (behalve graad 3 braken of misselijkheid), voor de eerste dergelijke bijwerking moet de dosis vinflunine worden verlaagd tot 280 mg / m2. (voor een startdosis van 320 mg / m2) of tot 250 mg / m2 (voor de startdosis van 280 mg / m2); voor gebeurtenis 2 moet de dosis vinflunine worden verlaagd tot 250 mg / m2. (in het geval van de startdosis van 320 mg / m2) of de behandeling definitief stopzetten (in het geval van de startdosis van 280 mg / m2); voor gebeurtenis 3 moet de behandeling definitief worden stopgezet (bij de startdosis van 320 mg / m2). Dosisaanpassingen bij patiënten met leverinsufficiëntie. Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een protrombinetijd> 70% van normaal (PW) en met ten minste een van de volgende criteria: . 200 mg / m2 dosis eenmaal per 3 weken wordt aanbevolen bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) of bij patiënten met protrombinetijd ≥ 50% PW en bilirubine> 3 x ULN en met aminotransferasen> ULN en GGT> ULN. Vinflunine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), of bij patiënten met een protrombinetijd van 5 x ULN, of met geïsoleerde transaminasen> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN alleen indien gemetastaseerd lever) of met een GGT-niveau> 15 x ULN. Dosisaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie. CCr (creatinineklaring)> 60 ml / min - geen dosisaanpassing nodig. Matige nierfunctiestoornis (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 eenmaal per 3 weken Ernstige nierfunctiestoornis (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 lichaamsoppervlak elke 3 weken Als er toxiciteit optreedt, pas dan de dosis aan voor volgende behandelingscycli zoals hieronder beschreven. Dosisaanpassingen bij oudere patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten van 2 jaar om de 3 weken Voor patiënten ≥ 80 jaar - 250 mg / m2 om de 3 weken Als toxiciteit optreedt, moet de dosis worden aangepast in volgende behandelingscycli zoals hieronder beschreven. Dosisaanpassingen op basis van toxiciteit bij patiënten met nierinsufficiëntie of ouderen. Graad 4 (ANC 3) neutropenie> 7 dagen of febriele neutropenie (ANC 3 en koorts ≥ 38,5 ° C) of Graad 2 mucositis of constipatie ≥ 5 dagen of ≥ graad 3 voor elke duur of ander type Graad ≥ 3 toxiciteit (behalve voor graad 3 braken of misselijkheid), voor de eerste dergelijke bijwerking moet de dosis vinflunine worden verlaagd tot 250 mg / m2. (voor een startdosis van 280 mg / m2) of tot 225 mg / m2 (voor een startdosis van 250 mg / m2); voor gebeurtenis 2 moet de behandeling definitief worden stopgezet (ongeacht de startdosering vinflunine). Manier van geven. Het concentraat moet vóór toediening worden verdund (met 0,9% NaCl-oplossing voor infusie of 5% glucose-oplossing voor infusie). Dien alleen intraveneus toe, gedurende een infusie van 20 minuten. Niet toedienen als een intraveneuze bolus. Intrathecale toediening kan fataal zijn. Het medicijn kan zowel via een perifere veneuze katheter als vanuit een centrale toegang worden toegediend. Bij infusie in een perifere ader kan vinflunine aderirritatie veroorzaken; in het geval van fijne of harde aderen, lymfoedeem of een recente punctie van dezelfde ader, kan het voordeliger zijn om het medicijn toe te dienen met een centraal veneuze katheter. Om extravasatie te voorkomen, moet u ervoor zorgen dat de naald correct in de ader is geplaatst voordat u met de infusie begint. Om de ader te spoelen, dient u na verdunning van het geneesmiddel altijd ten minste hetzelfde volume 0,9% NaCl-oplossing voor infusie of 5% glucose-oplossing voor infusie toe te dienen.

Indicaties

Monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd of gemetastaseerd transitioneel celcarcinoom van de urinewegen na het falen van eerdere platinatherapie; de werkzaamheid en veiligheid van vinflunine is niet vastgesteld bij patiënten met een performance status (PS) ≥ 2.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor vinflunine, andere vinca-alkaloïden of voor één van de hulpstoffen. Recente (in de afgelopen 2 weken) of huidige ernstige infectie. Baseline Absolute Neutrophil Count (ANC) 3 voor eerste toediening, Baseline ANC 3 voor volgende toedieningen. Aantal bloedplaatjes 3. Borstvoeding.

Voorzorgsmaatregelen

Er zijn geen indicaties voor het gebruik van vinflunine bij kinderen. Voorafgaand aan elke vinflunine-infusie dient een volledig bloedbeeld te worden uitgevoerd om ANC, bloedplaatjes en hemoglobinespiegels te bepalen. De aanbevolen dosis moet worden verlaagd bij patiënten met hematologische toxiciteit. Voorzichtig gebruiken bij patiënten met een risico op aritmieën (waaronder congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van QT-verlenging, hypokaliëmie) en bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, ischemie of angina). Patiënten die het medicijn krijgen, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op de ontwikkeling van bijwerkingen op het hart. Toediening van vinflunine moet worden gestaakt in geval van myocardischemie. Vanwege het risico op ernstige hyponatriëmie, wordt regelmatige controle van de natriumconcentraties in het bloed aanbevolen tijdens de behandeling met vinflunine. Bij patiënten met leverinsufficiëntie, matige tot ernstige nierinsufficiëntie, dient de dosis te worden verlaagd bij patiënten ≥ 75 jaar. De behandeling met vinflunine moet worden stopgezet bij patiënten met symptomen van het posterieure reversibele encefalopathie (PRES) -syndroom (zoals hoofdpijn, verwardheid, toevallen, visusstoornissen, hypertensie, misselijkheid, braken). De bloeddruk moet worden gecontroleerd bij patiënten die symptomen van PRES ontwikkelen. Hersenbeeldvorming wordt aanbevolen om de diagnose te bevestigen. Klinische en radiologische symptomen verdwijnen gewoonlijk snel zonder gevolgen na stopzetting van de behandeling. Omdat vinflunine constipatie kan veroorzaken, moeten patiënten worden geadviseerd over een geschikt dieet, inclusief orale hydratatie, vezelinname en het gebruik van laxeermiddelen op dag 1 tot 5 of 7 van de behandelingscyclus. Patiënten met een verhoogd risico op constipatie (bijv. Gelijktijdige opioïde analgetica, peritoneale kanker, buikweerstand, eerdere grote buikoperatie) dienen eenmaal daags osmotische laxeermiddelen te krijgen 's ochtends voor het ontbijt op dag 1 tot 7. . Als gastro-intestinale toxiciteit of mucositis aanwezig is, moet de dosis vinflunine worden aangepast.

Ongewenste activiteit

Zeer vaak: neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, hyponatriëmie, verminderde eetlust, perifere sensorische neuropathie, constipatie, buikpijn, braken, misselijkheid, stomatitis, diarree, alopecia, myalgie, asthenie, vermoeidheid, reacties op de injectieplaats , koorts, gewichtsverlies. Vaak: infectie met neutropenie, infectie (viraal, bacterieel, schimmel), febriele neutropenie, overgevoeligheid, uitdroging, slapeloosheid, syncope, hoofdpijn, duizeligheid, neuralgie, dysgeusie, neuropathie, oorpijn, tachycardie, hypertensie, veneuze trombose, ontsteking aders, hypotensie, dyspneu, hoesten, darmobstructie, dysfagie, veranderingen in het buccale deel van de mond, indigestie, huiduitslag, netelroos, jeuk, overmatig zweten, spierzwakte, pijn in de gewrichten, rug, kaak, ledematen, botten, skelet, pijn op de borst, koude rillingen, pijn, zwelling. Soms: neutropenische sepsis, tumorpijn (gemeld tijdens postmarketingervaring), syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) (gemeld na het in de handel brengen), perifere motorische neuropathie, gezichtsstoornissen, duizeligheid, tinnitus, myocardischemie, myocardinfarct, acute respiratory distress syndrome (ARDS), keelpijn en strottenhoofd, pijnlijk slikken, maagaandoening, oesofagitis, tandvleesveranderingen, droge huid, erytheem, nierfalen, extravasatie, verhoogde transaminasen, verhoogd lichaamsgewicht. Zelden: posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (gerapporteerd tijdens postmarketingervaring).

Zwangerschap en borstvoeding

Dierstudies hebben aangetoond dat vinflunine teratogeen en embryotoxisch is; er is een mogelijk risico op het ontwikkelen van embryofoetale defecten bij mensen. Vinflunine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van vinflunine. Als tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het risico voor het ongeboren kind en zorgvuldig worden gecontroleerd. Erfelijkheidsadvies moet worden overwogen. Erfelijkheidsadvies wordt ook aanbevolen voor patiënten die na de therapie kinderen willen krijgen. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens behandeling met vinflunine. Vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid in verband met behandeling met vinflunine, moet worden geadviseerd het spermamonster te bewaren voordat de behandeling wordt gestart.

Opmerkingen

In geval van bijwerkingen die het concentratie- en reactievermogen beïnvloeden (bijv. Vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen), wordt het niet aanbevolen om te rijden of machines te bedienen. Het medicijn moet worden bewaard bij 2-8 graden C.

Interacties

Vinflunine heeft geen inducerende eigenschappen van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4, noch is het een remmer van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4. Er zijn geen farmacokinetische interacties waargenomen met cisplatine, carboplatine, capecitabine, gemcitabine en doxorubicine (hoewel de combinatie met doxorubicine gepaard gaat met een bijzonder hoog risico op hematologische toxiciteit). Vinflunine is een Pgp-substraat zoals andere vinca-alkaloïden, maar met een lagere affiniteit - het risico op klinisch significante interacties in dit mechanisme zou laag moeten zijn. Sterke remmers van CYP3A4 (bijv. Ritonavir, ketoconazol, itraconazol en grapefruitsap) en sterke inductoren (bijv. Rifampicine en sint-janskruid - Hypericum perforatum) kunnen de bloedspiegels van respectievelijk vinflunine en DVFL verhogen of verlagen - de combinatie van vinflunine en deze geneesmiddelen moet worden vermeden . Paclitaxel en docetaxel (CYP3-substraten) kunnen het metabolisme van vinflunine enigszins vertragen. Gelijktijdig gebruik van vinflunine en andere geneesmiddelen die het QT / QTc-interval verlengen, wordt niet aanbevolen vanwege het verhoogde risico op aritmie. Het gebruik van vinflunine met gepegyleerde / liposomale doxorubicine resulteerde in een schijnbare toename van 15-30% van de concentratie en een 2 tot 3-voudige schijnbare afname van de AUC van doxorubicine, maar niet in de concentratie van de metaboliet doxorubicinol (dergelijke veranderingen kunnen verband houden met de adsorptie van vinflunine op de liposomen en een verandering in de bloedbestanddelen) - gebruik dit type combinatie met de nodige voorzichtigheid. Gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica met vinflunine kan het risico op constipatie vergroten.

Het preparaat bevat de stof: Vinflunine