Tyrosinekinaseremmers zijn geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker. De werking van deze groep stoffen is gebaseerd op het blokkeren van een specifiek type enzymen - tyrosinekinasen. Studies van de afgelopen 30 jaar hebben aangetoond dat deze enzymen een verhoogde activiteit vertonen in neoplastische laesies. Tyrosinekinaseremmers worden gebruikt bij gerichte therapie tegen kankercellen.
Inhoudsopgave
- Wat is farmacotherapie bij kanker?
- Hoe ontstaan neoplastische veranderingen?
- Wat is de functie van tyrosinekinasen?
- Wat zijn de effecten van beschadiging van de functie van tyrosinekinasen?
- Hoe werken tyrosinekinaseremmers?
- Niet-receptortyrosinekinaseremmers
- Receptortyrosinekinaseremmers
- Bijwerkingen van tyrosinekinaseremmers
Tyrosinekinaseremmers (TKI's) behoren tot de groep geneesmiddelen die moleculair gericht zijn en worden gebruikt bij de behandeling van kanker. Bij gebruik als onderdeel van gerichte therapie werken ze selectief en geven ze significant minder bijwerkingen.
$config[ads_text1] not found
Wat is farmacotherapie bij kanker?
De belangrijkste methode voor farmacologische behandeling van neoplastische veranderingen is chemotherapie. Door beschadiging kunnen kankercellen zich onbeperkt delen. Ze zijn ook niet onderhevig aan het natuurlijke celdoodprogramma of apoptose. Het werkingsmechanisme van geneesmiddelen uit deze groep is gebaseerd op het blokkeren van celdeling en het initiëren van hun dood.
Het grootste probleem met chemotherapie is dat cytostatica giftig zijn voor zowel zieke als gezonde cellen. Ze blokkeren de celdeling door het hele lichaam. Ze beschadigen vooral die weefsels waarin grote hoeveelheden nieuwe cellen worden geproduceerd, bijvoorbeeld beenmerg. Dit mechanisme is verantwoordelijk voor de ernstige bijwerkingen van chemotherapie.
Momenteel is de zoektocht naar nieuwe antikankermedicijnen gericht op stoffen die zo veel mogelijk schadelijk zijn voor kankercellen, zonder gezonde te vernietigen. Dankzij de grote vooruitgang op het gebied van moleculaire biologie is het mogelijk geworden om medicijnen te maken die anders werken dan klassieke cytostatica. Deze nieuwe benadering wordt gerichte therapie genoemd.
$config[ads_text2] not foundGerichte therapie werkt door de manier te blokkeren waarop signalen worden overgedragen die de deling in kankercellen stimuleren. Het richt zich op specifieke schade aan informatieoverdracht, niet op de celdeling zelf. Dankzij deze aanpak zijn nieuwe medicijnen selectiever tegen kankercellen dan klassieke cytostatica. Dergelijke preparaten zijn tyrosinekinaseremmers.
Hoe ontstaan neoplastische veranderingen?
Kankercellen ontstaan als gevolg van een mutatie in het DNA, het erfelijk materiaal dat informatie bevat over hun goede werking. Niet alle schade leidt echter tot de vorming van kanker. De verandering moet gaan over levenscyclusinformatie en verdeling. Gezonde cellen delen zich wanneer ze het signaal krijgen dat het nodig is. Als ze beschadigd zijn, ondergaan ze apoptose, d.w.z. geprogrammeerde dood. Kankercellen hebben deze regulatie niet en delen zich daarom uit de hand.
DNA-mutaties kunnen spontaan ontstaan, vanzelf. Neoplastische veranderingen worden echter meestal veroorzaakt door een externe factor. Dit kunnen chemische mutagene agentia zijn, d.w.z. verschillende soorten toxische stoffen die het genetisch materiaal aantasten. Dergelijke gifstoffen zitten bijvoorbeeld in sigarettenrook. Er zijn ook fysieke mutagenen. Deze groep omvat verschillende soorten straling, bijvoorbeeld UV.
$config[ads_text3] not found
Oncogene virussen kunnen ook neoplastische veranderingen veroorzaken. Dit komt door de manier waarop ze zich vermenigvuldigen in menselijke cellen. Virussen introduceren hun genetisch materiaal in ons DNA en veroorzaken er veranderingen in. Studies hebben aangetoond dat deze modificaties soms de synthese van tyrosinekinasen zijn. Dergelijke veranderingen verstoren de controle van het lichaam over de cycli van celdeling.
Wat is de functie van tyrosinekinasen?
Tyrosinekinasen zijn enzymen die werken als regulerende eiwitten. Ze worden gebruikt om informatie over de basisfuncties van een cel door te geven, zoals groei, beweging of deling. De door mutaties beschadigde tyrosinekinasen sturen verkeerde informatie, wat leidt tot de vorming van neoplastische veranderingen.
Deze enzymen kunnen in twee groepen worden verdeeld: receptorkinasen op celmembranen en cytoplasmatische kinasen in de cel. Receptoreiwitten die in membranen worden aangetroffen, ontvangen informatie van buiten de cel in de vorm van chemische moleculen die zich eraan hechten. Dergelijke informatie kan bijvoorbeeld een oproep zijn om celdeling te starten.
Intracellulaire tyrosinekinasen zijn verantwoordelijk voor het overbrengen van een signaal van receptoreiwitten naar de cel. De stimulatie van kinasen veroorzaakt een eiwitcascade die leidt tot signaaltransductie naar de celkern. Als dit informatie is over het begin van celdeling, zal het worden gestart nadat het is overgedragen door cytoplasmatische kinasen die eerder werden gestimuleerd door receptorkinasen. Dit regulatiesysteem zorgt ervoor dat alle gezonde cellen in het lichaam soepel functioneren.
Wat zijn de effecten van beschadiging van de functie van tyrosinekinasen?
Als gevolg van de mutatie kan deze manier van informatieoverdracht in de cel worden verstoord. Mutante tyrosinekinasen geven continu informatie over het begin van celdeling. Ze worden niet gereguleerd door signaalmoleculen. Dit leidt tot ongecontroleerde celvermenigvuldiging en bijgevolg tot de vorming van neoplastische veranderingen.
$config[ads_text4] not foundVan veel maligniteiten, waaronder leukemie, is aangetoond dat ze een verhoogde activiteit van tyrosinekinasen vertonen. De mutante eiwitten in deze neoplastische laesies absorberen en verzenden signalen te intensief. Dit leidt tot verstoring van cellulaire processen zoals vermenigvuldiging en geprogrammeerde dood.
De ontregeling kan ook optreden door auto-secretoire activering van het enzym. Door een fout stimuleert tyrosinekinase de synthese van zijn eigen activator-eiwit. Dit eiwit activeert een kinase dat de activatorsynthese opnieuw stimuleert. Dit creëert een zichzelf versterkende reactielus. Dit type fout in het functioneren van tyrosinekinasen is onder meer waargenomen bij borstkanker, eierstokkanker, blaaskanker en hersenkanker.
Hoe werken tyrosinekinaseremmers?
Het werkingsmechanisme van tyrosinekinaseremmers is gebaseerd op de hechting van deze geneesmiddelen aan de actieve plaats van het enzym. Het medicijn blokkeert dus de activering van tyrosinekinase. Het gevolg is dat de overdracht van informatie aan de kernel over het begin van een nieuwe divisie wordt gestopt.
Tyrosinekinaseremmers zijn effectieve medicijnen. Ze vertonen selectiviteit tegen neoplastische cellen, waardoor ze minder bijwerkingen veroorzaken dan klassieke cytostatica. Het voordeel van deze medicijnen is ook dat de meeste oraal zijn. Dit verhoogt het comfort van de opname en elimineert complicaties die verband houden met intraveneuze toediening. Hun gebruiksveiligheid en het synergetische effect maken ze geschikt voor gebruik in combinatie met klassieke cytostatica.
Tyrosinekinaseremmers worden nu met succes gebruikt bij kankertherapie. Onderzoek naar nieuwe medicijnen uit deze groep loopt nog. Veel tyrosinekinaseremmers zijn in klinische ontwikkeling.
Tyrosinekinaseremmers zijn onderverdeeld in niet-receptor- en receptorgeneesmiddelen.
Niet-receptortyrosinekinaseremmers
Geneesmiddelen uit deze groep zijn bijzonder actief tegen de kankercellen van chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie. Deze therapeutische groep omvat:
- imatinib - het eerste goedgekeurde medicijn dat de activiteit van tyrosinekinasen blokkeert. Het wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie en niet-operabele kankers van het maagdarmkanaal. Behandeling met imatinib bereikt een hoog remissiepercentage met relatief lage toxische effecten. Het grootste probleem bij therapie met dit medicijn is resistentie. Het kan zich tijdens de behandeling ontwikkelen, maar neoplastische laesies kunnen bij sommige patiënten ook primair resistent zijn tegen imatinib. Dit geldt voor 20-30% van de patiënten die voor het eerst in behandeling gaan
- dasatinib - wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie in geval van resistentie tegen imatinib
- nilotinib - ook gebruikt bij imatinib-resistentie
Receptortyrosinekinaseremmers
Deze groep geneesmiddelen omvat remmers van receptorkinasen die zich op het oppervlak van celmembranen bevinden. Afhankelijk van het type receptor waarop de remmer werkt, kan deze worden onderverdeeld in drie typen:
Epidermale groeifactorreceptorremmers worden gebruikt bij de behandeling van kwaadaardige neoplasmata, bijv. Colorectale, cervicale, long- en prostaatkanker.
Deze categorie omvat:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Vasculaire endotheliale groeifactorreceptorremmers blokkeren de vorming van nieuwe bloedvaten in neoplastische laesies. Bijna alle neoplastische tumoren scheiden vasculaire endotheliale groeifactor af als reactie op zuurstoftekort. Het stimuleert de vorming van bloedvaten in het neoplastische gebied. Dit maakt oxygenatie van de tumor en zijn verdere vergroting mogelijk. Door remmers van geschikte tyrosinekinasen te gebruiken, kan dit proces worden geblokkeerd. Deze groep medicijnen omvat:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Bloedplaatjesgroeifactorreceptorremmers worden gebruikt voor de behandeling van myeloïde leukemie, glioblastoom en vele andere kankers. Ze worden ook gebruikt als immunosuppressiva bij reumatoïde artritis. Deze groep omvat:
tandutinib
leflunomide
Bijwerkingen van tyrosinekinaseremmers
Bijwerkingen van deze medicijnen worden waargenomen bij meer dan 70% van de patiënten. Gelukkig hebben ze meestal een matig tot mild intensiteitsniveau. Interstitiële pneumonie is een ernstige complicatie van de therapie, maar komt zeer zelden voor.
De meest voorkomende bijwerkingen:
- diarree
- huidveranderingen
- zwakheid
- leverfunctiestoornis
Literatuur
- Płużański A, Piorek A. Bijwerkingen van tyrosinekinaseremmers - richtlijnen voor het beheer. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. on-line toegang
- Tyrosinekinaseremmers bij antikankertherapie - Tyrosinekinase-inhbitoren bij antikankertherapie, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, onlinetoegang
- Tyrosinekinasen - Een nieuw doel van antikankertherapie, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, onlinetoegang
Lees meer artikelen van deze auteur
