Kankermutaties zijn een schadelijke verandering in het DNA waardoor de controle over de celdeling verloren gaat. Als gevolg van dergelijke schade aan het genetisch materiaal vermenigvuldigen cellen zich overmatig en differentiëren ze niet. Ze verliezen ook het vermogen om te sterven zoals gepland. Door deze schade groeien weefsels gemaakt van mutante cellen buitensporig - zo ontstaan kankertumoren.
Inhoudsopgave
- Wat is de celcyclus?
- Hoe beïnvloeden mutaties het verloop van de celcyclus?
- Wat zijn anti-oncogenen?
- Wat zijn proto-oncogenen?
- Welke factoren kunnen oncogenese veroorzaken?
- Leidt elke kankermutatie tot kanker?
- Wanneer leiden neoplastische mutaties tot neoplastische laesies?
- Erfelijke tumormutaties
Een kankermutatie resulteert in het verlies van de mechanismen die de overmatige vermenigvuldiging van cellen blokkeren. Het proces van geplande celdood, d.w.z. apoptose, wordt ook beschadigd. Houd er rekening mee dat niet elke DNA-mutatie een kankermutatie is. Om de schade die tot de tumor leidt, te laten optreden, moet de verandering in de genen zitten die de celcyclus regelen.
Wat is de celcyclus?
De celcyclus is een reeks processen die tot celdeling leiden. In principe kan het worden onderverdeeld in interfase en divisie. Interphase dient voor de groei, synthese van DNA en de accumulatie van stoffen door de cel. Een juiste deling van een somatische cel, dat wil zeggen een cel die het lichaam opbouwt, leidt tot de vorming van twee genetisch identieke cellen.
De cyclus wordt bestuurd door speciale eiwitten die behoren tot de groepen cyclinen en kinasen. Deze stoffen zijn verantwoordelijk voor het communiceren van de overgang naar de volgende fase van de cyclus en het begin van de splitsing. Dit bericht kan afkomstig zijn van de kern of van buitenaf, uit andere weefsels in het lichaam.
In het lichaam bevinden de meeste cellen zich in de G0-modus of de rustfase. De deelcyclus vindt plaats wanneer ze het juiste stimulerende signaal ontvangen.
Hoe beïnvloeden mutaties het verloop van de celcyclus?
Als de genen die de informatie bevatten die nodig is om eiwitten te synthetiseren die de celcyclus regelen, beschadigd zijn, kan de cel zich oncontroleerbaar delen. Deze verandering wordt een kankermutatie genoemd. Bijgevolg is de cel ongevoelig voor signalen die oproepen om te stoppen met delen.
Genen die verantwoordelijk zijn voor de controle van de celcyclus, die mutaties ondergaan, kunnen worden onderverdeeld in proto-oncogenen en anti-oncogenen.
Wat zijn anti-oncogenen?
Anti-oncogenen zijn genen die verantwoordelijk zijn voor het remmen van celdeling. Een andere naam voor hen zijn suppressorgenen. Deze categorie omvat onder meer:
- TP53-gen - "bewaker van het genoom", is betrokken bij het begin van geprogrammeerde dood van beschadigde cellen. Een mutatie van dit gen komt voor in 50% van de neoplastische laesies
- RB1 - netvlieskanker wordt vaak geassocieerd met schade aan dit gen
- BRCA1-mutaties in dit gen kunnen borstkanker veroorzaken
- BRCA2 - borstkanker en eierstokkanker kunnen in verband worden gebracht met een mutatie van dit gen
- APC-genmutatie kan darmkanker veroorzaken
De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, beschermen tegen het ontstaan van kanker. Anti-oncogenen zijn ook betrokken bij DNA-herstel en controle van de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Ze controleren de voortgang van de cel naar de volgende fasen van de cyclus.
Als het DNA beschadigd is, blokkeren de eiwitten die worden gecodeerd door de anti-oncogenen de overgang naar de volgende fase van het delingsproces. Dit maakt ze tot de beschermingsgenen die de DNA-stabiliteit van de lichaamscellen bewaken.
Als er een mutatie is, dat wil zeggen een verandering in de informatie in anti-oncogenen, wordt de celdeling niet geremd. Als gevolg hiervan ondergaan cellen met beschadigd DNA een verdere deling. Dit betekent ongecontroleerde vermenigvuldiging ondanks zijn gebrekkigheid. Dit is een pad naar de vorming van neoplastische veranderingen.
Wat zijn proto-oncogenen?
Een proto-oncogen is een gen dat in een gezonde cel wordt aangetroffen en dat door een mutatie kan veranderen in een kankergen. We noemen dit beschadigde gen een oncogen. Deze groep omvat genen:
- zus
- HST
- RET
- erb A
- N-myc
- Gracht
- Abel
- H-RAS
Protoncogenen vervullen tal van functies in een gezonde cel. Deze groep omvat genen die nodig zijn voor de synthese van de groeifactor, receptor en regulerende eiwitten. Hun rol is het initiëren en beheersen van celdeling. Ze zijn ook betrokken bij het proces van apoptose.
De omzetting van een proto-oncogen in een oncogen wordt vaak geassocieerd met een chromosomale mutatie. Dit betekent bijvoorbeeld het overbrengen van een fragment van het ene chromosoom naar het andere of het dupliceren van een fragment van de inhoud die erop staat. Een voorbeeld is het Philadelphia-chromosoom, dat wordt aangetroffen bij 90% van de patiënten met chronische myeloïde leukemie.
Het proces waarbij een proto-oncogen in een oncogen wordt omgezet, wordt oncogenese genoemd. Antitycogenen zijn genen die dit proces remmen.
Welke factoren kunnen oncogenese veroorzaken?
Oncogenese kan worden veroorzaakt door een chromosomale of puntmutatie, d.w.z. een die een enkel gen aantast. Een dergelijke verandering kan ook het gevolg zijn van de opname van het DNA van een oncogeen virus in de cel.
Factoren die oncogenese veroorzaken, kunnen worden onderverdeeld in chemisch, fysisch en biologisch.
- Chemische factoren die oncogenese veroorzaken
Chemische agentia zijn verschillende soorten stoffen met mutagene eigenschappen. Deze stoffen staan bekend als kankerverwekkende stoffen. Ze zijn onderverdeeld in twee groepen: initiatiefnemers en promotors van carcinogenese. Promotors zijn onder meer endogene stoffen die de ontwikkeling van neoplastische veranderingen stimuleren, zoals oestrogenen of cytokinen.
Initiatiefnemers zijn stoffen die mutaties in het DNA veroorzaken die tot een kankerlaesie leiden. Voorbeelden van stoffen zijn:
- arseen-
- asbest
- benzeen
- nikkel
- alcohol
- alkylerende geneesmiddelen
- aflatoxine - een giftige stof die door schimmels wordt geproduceerd
- producten die het resultaat zijn van de verbranding van tabak
- dioxines
- radicalen
- Fysieke kankerverwekkende stoffen
Deze categorie factoren omvat ioniserende straling en UV-straling.
- Biologische kankerverwekkende stoffen
Oncogene virussen worden geclassificeerd als biologisch kankerverwekkend. Alle virussen planten zich voort door hun DNA in het genetisch materiaal van de gastheer te brengen. Sommigen van hen introduceren er genen mee die ongecontroleerde groei en vermenigvuldiging van de geïnfecteerde cel veroorzaken. Op deze manier leiden ze tot de vorming van een neoplastische laesie. Geschat wordt dat 15% van de kwaadaardige tumoren bij de mens wordt veroorzaakt door tumormutaties veroorzaakt door de werking van oncovirussen.
Een voorbeeld van een oncogeen virus is HPV, dat het risico op baarmoederhalskanker verhoogt. Er is nu een vaccin tegen HPV beschikbaar om bescherming te bieden tegen deze kankerverwekkende factor.
Andere oncovirussen:
- HHV -8 - herpesvirus 8 (Kaposi-sarcoomvirus)
- HBV - hepatitis B-virus
- HCV - hepatitis C-virus
- EBV - Epstein-Barr-virus
Leidt elke kankermutatie tot kanker?
Veranderingen in het DNA komen vrij vaak voor. Ze ontstaan spontaan of als gevolg van de werking van kankerverwekkende factoren. De meeste schade wordt verwijderd door intracellulaire herstelmechanismen.
Als de veranderingen te ernstig zijn, wordt de cel gericht op apoptose, dwz geprogrammeerde zelfmoorddood. Het doel van dit proces is om defecte cellen te verwijderen. Als dit mechanisme niet werkt, zal het neoplastische proces zich ontwikkelen.
Wanneer leiden neoplastische mutaties tot neoplastische laesies?
Wanneer een mutatie genen aantast die coderen voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel en genoomstabiliteit, treden er veel nieuwe schade op in het genetisch materiaal. In een dergelijke situatie ontstaan veel verschillende tumormutaties.
In een dergelijke veranderde cel zijn de mechanismen die zowel de cyclus van deling regelen als het mechanisme van geprogrammeerde dood aangetast. De instabiliteit van het genoom neemt toe met opeenvolgende mutaties, wat betekent dat nieuwe laesies sneller verschijnen.
De situatie leidt tot het verlies van homeostase en tot het verwerven van de kenmerken van het neoplastische fenotype. Dit betekent dat beschadigde cellen er anders uitzien dan gezonde cellen en geen fysiologische functies in het lichaam vervullen.
Neoplasmata zijn ziekten met meerdere genen. Dit betekent dat een enkele mutatie niet direct een neoplastische verandering veroorzaakt. Pathologische processen in cellen en weefsels vinden plaats wanneer als gevolg van een initiërende mutatie daaropvolgende mutaties optreden, die samen leiden tot verlies van controle over vermenigvuldiging en geprogrammeerde dood.
Erfelijke tumormutaties
Geschat wordt dat 5-10% van alle gevallen van kanker verband houdt met een erfelijke genetische aanleg. Dit komt door het feit dat mutaties van generatie op generatie kunnen worden doorgegeven. Het hebben van een defect gen verhoogt alleen maar de kans op het ontwikkelen van de ziekte, aangezien kankers multigene ziekten zijn.
Een voorbeeld is het beschadigde BRCA1-gen, dat het risico op het ontwikkelen van borstkanker vergroot.
Een ander voorbeeld is de abnormale RB geassocieerd met retinoblastoom. Dit betekent echter niet dat we te maken hebben met een erfelijke vorm van kanker.
Kanker veroorzaakt veel overlappende mutaties, niet één beschadigd gen.
Literatuur
- Radzisław Kordek (red.): Oncologie. Een leerboek voor studenten en artsen. Gdansk: VIA MEDICA, 2007.
- Scheffner et al. (1990). Het E6-oncoproteïne dat wordt gecodeerd door humaan papillomavirus typen 16 en 18 bevordert de afbraak 53. Cell 63: 1129-1136., On-line toegang
- Przemysław Kopczyński, Maciej R. Krawczyński, "De rol van oncogenen en tumorsuppressiegenen in oncogenese" Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679-681, onlinetoegang
- "Moleculaire biologie van kanker" Janusz A. Siedlecki, Fundamentals of Clinical Oncology
Meer artikelen van deze auteur
