Chronische myeloïde leukemie: oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een chronische neoplastische ziekte van het hematopoëtische systeem. Wat zijn de oorzaken en symptomen van chronische leukocytische leukemie? Hoe verloopt de behandeling? En wat zijn de prognoses?

Chronische myeloïde leukemie (CML) myelosis leukaemica chronica) is goed voor ongeveer 15 procent van alle leukemieën.

Volwassenen hebben er veel vaker last van en de diagnose wordt uiterst zelden bij kinderen gesteld.

De hoogste incidentie ligt tussen de 45 en 55 jaar, mannen lijden iets vaker aan chronische myeloïde leukemie dan vrouwen (1,3: 1). Het is een kwaadaardig neoplasma dat in de populatie voorkomt met een frequentie van ongeveer 1-2 / 100.000 mensen / jaar.

Het typische kenmerk is de klonale, pathologische groei van de multipotente beenmergstamcel, die onder invloed van groeifactoren verandert in cellen van het granulocytische systeem, d.w.z. leukocyten (witte bloedcellen).

Het is vermeldenswaard dat de overproductie van granulocyten bij CML-patiënten functioneel efficiënt is en hun functies behoudt.

Chronische myeloïde leukemie: risicofactoren voor CML

De bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van chronische myeloïde leukemie zijn onder meer blootstelling aan ioniserende straling en benzeen. In de meeste gevallen is de etiologie echter onbekend.

Chronische myeloïde leukemie: oorzaken

Het Philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom) wordt gedetecteerd in het genoom van 90-94 procent van de mensen met CML, wat het resultaat is van een translocatie tussen chromosomen 9 en 22, t (9,22).

Door genetische tests is het mogelijk om de aanwezigheid van het fusiegen, het BCR-Abl1-oncogen, dat het resultaat is van deze mutatie, te detecteren.

Het abnormale gen leidt tot de synthese van een defect eiwit met tyrosinekinase-activiteit. Fysiologisch speelt het een belangrijke rol in hoe cellen de impulsen waarnemen die de deling, apoptose, differentiatie en rijping van beenmergcellen aansturen.

Het bcr-abl-eiwit dat het resultaat is van de mutatie vertoont een constante tyrosinekinaseactiviteit, wat resulteert in een verhoogde en ongecontroleerde proliferatie van de myeloïde stamcelkloon.

Chronische myeloïde leukemie: klinische vormen

Er zijn twee vormen van chronische myeloïde leukemie. De verdeling hangt nauw samen met de aanwezigheid van Philadelphia-chromosoom in het genoom van patiënten en de afwezigheid ervan.

Ongeveer 90-94% van de patiënten lijdt aan de typische vorm van CML, waarin het Philadelphia-chromosoom wordt beschreven, terwijl 5% van de patiënten met atypische CML er geen aanwezigheid van heeft.

Deze patiënten hebben een slechtere prognose omdat ze resistent zijn tegen farmacologische standaardbehandeling.

Chronische myeloïde leukemie: symptomen

In de vroege stadia van chronische myeloïde leukemie zijn er geen kenmerkende symptomen van kanker aanwezig. De overgrote meerderheid van de patiënten voelt zich goed, heeft een gezonde eetlust en behoudt een constant lichaamsgewicht.

De ziekte kan in dit stadium van vooruitgang alleen worden vermoed op basis van laboratoriumveranderingen in de algemene bloedtest (morfologie), daarom zijn regelmatige, preventieve controles zo belangrijk.

In maar liefst 50% van de gevallen wordt de ziekte ontdekt tijdens routinecontroles in opdracht van een huisarts.

In de latere stadia van chronische myeloïde leukemie beginnen patiënten minder typische aandoeningen te ervaren die vaak worden onderschat, zoals:

• vermoeidheid
• gewichtsverlies
• overmatig zweten
• lichte koorts
• bot pijn
• buikpijn
• stekend gevoel in het linker hypochondrium

In dit geval moet u dringend naar uw huisarts gaan, die met de patiënt moet praten, deze moet onderzoeken en, indien nodig, laboratoriumonderzoeken moet bestellen.

Mensen met hematopoëtische systeemaandoeningen worden behandeld door een gespecialiseerde hematoloog, naar wie een verwijzing van een huisarts moet worden genomen.

De symptomen van patiënten in het latere stadium van de ziekte zijn onder meer:

• onbedoeld gewichtsverlies in relatief korte tijd (door versneld metabolisme)
• gebrek aan eetlust
• chronische vermoeidheid, zwakte, sufheid, gemakkelijke vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie
• overmatig zweten
• koorts en lichte koorts zonder duidelijke reden
• terugkerende infecties
• hepatomegalie, d.w.z. vergroting van de lever, die voelbaar is bij het buikonderzoek door een arts in de rechter hypochondriumprojectie
• splenomegalie, d.w.z. vergroting van de milt, die voelbaar is bij het buikonderzoek dat door een arts wordt uitgevoerd in de linker hypochondriumprojectie. Kan stekelige pijnen veroorzaken in het linker epigastrische gebied. In het beloop van chronische myeloïde leukemie kan de milt zeer grote afmetingen bereiken en zelfs de symphysis pubica bereiken (fysiologisch bevindt het zich onder het linker hypochondrium, het is niet voelbaar bij abdominaal onderzoek)

Chronische myeloïde leukemie: een diagnose

Laboratorium testen

Een van de typische kenmerken van chronische myeloïde leukemie, die worden beschreven in de resultaten van laboratoriumtests
behoren:

• Leukocytose

Een kenmerkend kenmerk van chronische myeloïde leukemie, die onmiddellijk de aandacht van een arts trekt na ontvangst van de resultaten van een algemene bloedtest (volledig bloedbeeld), is hoge leukocytose, d.w.z. een verhoogde hoeveelheid leukocyten (witte bloedcellen) in het perifere bloed.

Fysiologisch zou het aantal leukocyten in het bereik van 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 duizend / µl) moeten liggen, terwijl bij mensen met CML het aantal witte bloedcellen gewoonlijk varieert van 20-50x109 / l (20-50 duizend / µl).

Het is vermeldenswaard dat CML de leukemie is met het hoogste aantal leukocyten (zelfs meer dan 500.000 / µl)!

Na ontvangst van dergelijke testresultaten moet de huisarts de patiënt onmiddellijk doorverwijzen voor een dringend consult bij een gespecialiseerde hematoloog en een algemeen bloedonderzoek bestellen, uitgebreid met een grondige analyse van het aantal individuele leukocytfracties (bloedbeeld met uitstrijkje).

Een typisch kenmerk van CML is de verhoogde hoeveelheid van twee leukocytfracties - basofielen (basofilie) en eosinofielen (eosinofilie).

Bij patiënten met een zeer hoog aantal witte bloedcellen en / of bloedplaatjes kunnen symptomen optreden die verband houden met leukostase en het ontstaan ​​van leukemische embolie, zoals beroerte, hartaanval, gezichtsstoornissen en ook veneuze trombose.

• De aanwezigheid van myeloblasten in het perifere bloed

Fysiologisch zijn blastcellen alleen aanwezig in het beenmerg en worden ze niet beschreven in het perifere bloed.

Het percentage myeloblasten is een van de criteria die het stadium van de ziekte bepalen. De aanwezigheid van tussen de 10 en 19% myeloblasten geeft de versnellingsfase van de ziekte aan, terwijl> 20% de arts informeert over een explosiecrisis.

• Bloedarmoede

Normaal, verhoogd of verlaagd aantal bloedplaatjes, afhankelijk van het stadium van de ziekte.

Verhoogde concentratie van urinezuur in het bloedserum - het resultaat van een verhoogd cellulair metabolisme tijdens een proliferatieve ziekte.

• Verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) -spiegels

Het is het gevolg van een verhoogd cellulair metabolisme tijdens een proliferatieve ziekte.

Aanzienlijk verminderde activiteit van alkalische fosfatase in leukocyten (een kenmerkend kenmerk van CML, bij andere myeloproliferatieve ziekten is de activiteit van dit enzym verhoogd).

• Beenmergfibrose

Het gebeurt in het latere, gevorderde stadium van de ziekte.

Beenmergonderzoek

Om de diagnose vast te stellen, beveelt de arts een histopathologisch onderzoek van het beenmerg. Om beenmerg te verzamelen voor onderzoek, moet een fijne naaldaspiratiebiopsie of een percutane beenmergbiopsie worden uitgevoerd, d.w.z. invasieve procedures die worden uitgevoerd in een ziekenhuisomgeving.

• BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) omvat het verzamelen van het beenmerg met behulp van een gespecialiseerde naald met een injectiespuit.
• Percutane beenmergbiopsie omvat het samen met het beenmerg nemen van een botfragment met een dikke, scherpe naald, na voorafgaande huidanesthesie.

Meestal wordt het beenmerg verzameld uit een van de iliacale botten (ze vormen het bekken samen met de schaambeen-, zitbeen- en sacrumbeenderen), en meer specifiek uit de achterste bovenste iliacale wervelkolom en het borstbeen.

De voorkeursmethode is beenmergaspiratie met een fijne naald, maar in sommige gevallen levert deze methode geen testmateriaal op vanwege beenmergfibrose.

In dit geval moet een percutane beenmergbiopsie worden uitgevoerd.

De resultaten van beenmergonderzoek bij patiënten met chronische myeloïde leukemie laten een rijk celbeeld van het beenmerg zien, met een overwicht van het granulocytische systeem en de aanwezigheid van een verhoogde hoeveelheid granulocytopoëtische voorlopers ("left shift", d.w.z. het verschijnen van jongere vormen van myeloïde cellen in het bloed).

Het uitvoeren van een fijne-naaldaspiratiebiopsie is noodzakelijk vanwege de noodzaak om het percentage ontploffingen te beoordelen, waardoor het stadium van de neoplastische ziekte kan worden bepaald, en om een ​​cytogenetische test uit te voeren, waarbij het karyotype van beenmergcellen wordt beoordeeld.

Cytogenetisch en biomoleculair onderzoek

Cytogenetische (beenmergmateriaal) en biomoleculaire (perifere bloedmateriaal) tests die worden uitgevoerd bij mensen die lijden aan chronische myeloïde leukemie, worden beschouwd als de "gouden standaard" voor diagnose en opvolging van de behandeling.

Het toont de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom en het fusiegen, het BCR-Abl1-oncogen, dat het resultaat is van een t-mutatie (9,22).

Het is niet alleen van cruciaal belang bij het bepalen van de diagnose van kanker, de behandelingsmethode en de prognose, maar ook bij het volgen van de respons op de therapie.

Behandeling van chronische myeloïde leukemie wordt gecontroleerd door het aantal cellen te tellen dat het Philadelphia-chromosoom bevat.

Een volledige cytogenetische respons op de behandeling wordt beschouwd als een toestand waarin geen Ph + -cellen worden aangetroffen in het geteste materiaal, en een gedeeltelijke cytogenetische respons - wanneer het aantal Ph + -cellen tussen 1 en 35% ligt.

Chronische myeloïde leukemie: klinische fasen van de typische vorm

Chronische myeloïde leukemie heeft een driefasig beloop. Er zijn 3 stadia van ziekteprogressie:

1. chronische fase (stabiele chronische periode)
   In dit stadium is de ziekte meestal geheim zonder typische klinische symptomen. Patiënten kunnen vermoeidheid, nachtelijk zweten of verminderde inspanningstolerantie opmerken. 85% van de patiënten wordt gediagnosticeerd in dit stadium van de ontwikkeling van de neoplastische ziekte, wat een gunstige prognose is. Het duurt gemiddeld 3-5 jaar.
2. versnellingsfase (versnellingsperiode)
   Deze periode van de ziekte wordt gediagnosticeerd wanneer het percentage myeloblasten in het perifere bloed overeenstemt WIE is tussen de 10 en 19%. Patiënten ontwikkelen de eerste klinische symptomen van neoplastische ziekte, zoals miltvergroting, koorts, leukocytose, anemie en trombocytopenie. De mediane overleving van patiënten in deze fase van de ziekte is 1-2 jaar.
3. blastische fase (kemphaan, blastische crisis)
   Het derde stadium van de ziekte wordt gekenmerkt door het percentage van> 20% myeloblasten en promyelocyten in het perifere bloed (het eerste criterium is> 30%). Het beloop van een explosiecrisis is ernstig, vergelijkbaar met acute leukemie, gekenmerkt door resistentie tegen behandeling en een slechte prognose, meestal fataal. De mediane overleving van patiënten is 3-6 maanden. Volgens de literatuur versnelt roken het ontstaan ​​van een blastcrisis aanzienlijk bij mensen die lijden aan chronische myeloïde leukemie!

CRITERIA VOOR DE DIAGNOSE VAN DE VERSNELLINGSFASE EN DE BLASTISCHE DOORBRAAK VAN CHRONISCH LEELONOMA DOOR DE WERELDGEZONDHEIDSORGANISATIE (WIE)

ACCELERATIECRITERIA (aanwezigheid> = 1 symptoom)

• Perifere bloed- of beenmergontploffingen 10-19%
• basofilie> = 20%
• trombocytopenie <100.000 / µl
• trombocytemie> 1mn / µl (ongevoelig voor behandeling)
• klonale cytogenetische evolutie (bijkomende chromosomale afwijkingen)
• miltvergroting of leukocytose die ongevoelig is voor behandeling

BLASTISCHE DOORBRAAKCRITERIA (aanwezigheid> = 1 symptoom)

• ontploffingspercentage> = 20%
• extramedullaire leukemie infiltreert

CRITERIA VOOR DE DIAGNOSE VAN DE VERSNELLINGSFASE EN DE BLASTISCHE ONDERBREKING VAN CHRONISCHE LEUKEMIE DOOR ELN (European Leukemia Net)

CRITERIA VOOR DE VERSNELLINGSFASE

• 15-29% ontploffingen in het bloed of beenmerg
• 30% van de ontploffingen en promyelocyten in bloed of beenmerg in totaal, maar <30% van de ontploffingen alleen
• percentage basofielen in perifeer bloed of beenmerg> = 20%
• langdurige trombocytopenie <100 g / l niet gerelateerd aan therapie
• het ontstaan ​​van klonale evolutie in Ph (+) - cellen

CRITERIA VOOR BLASTISCHE FASE

• ontploffingen zijn goed voor> = 30% van de leukocyten in het perifere bloed of mergkernhoudende cellen
• proliferatie van extramedullaire blasten

BEOORDELING VAN HET RISICO OP VOORUITGANG BIJ PATIËNTEN MET CHRONIC MEIL LEATHERISME

Het risico op progressie van chronische myeloïde leukemie wordt beoordeeld aan de hand van de Hasford-formule, waarbij rekening wordt gehouden met de leeftijd van de patiënt, de grootte van de milt onder de ribbenboog, het percentage basofielen (basofielen), het percentage eosinofielen en het aantal bloedplaatjes. Op basis van de resultaten worden drie groepen patiënten onderscheiden: laag, gemiddeld en hoog risico op ziekteprogressie.

Chronische myeloïde leukemie: behandeling

Er zijn verschillende methoden om chronische myeloïde leukemie te behandelen, een gespecialiseerde hematoloog beslist welk behandelingsregime geschikt is voor de patiënt, rekening houdend met zijn leeftijd, gezondheidstoestand, risico-index en de beschikbaarheid van medicijnen. Het doel van de therapie is om een ​​genezing te voltooien of om de langst mogelijke overleving te bereiken.

• Beenmerg transplantatie

Meestal wordt allogene beenmergtransplantatie uitgevoerd na een myeloablatieve behandeling. Het is de enige therapiemethode die de patiënt een kans op volledig herstel geeft.

Ontvangers worden getransplanteerd met beenmerg van een donor van dezelfde soort, meestal van familie en verwanten. Bij afwezigheid van familieleden die beenmerg kunnen doneren voor transplantatie, is transplantatie van niet-verwante mensen ook mogelijk, helaas is zo'n donor moeilijk te vinden.

De voorwaarde om in aanmerking te komen voor allogene beenmergtransplantatie is de leeftijd van de patiënt onder de 55-60. leeftijd.

De literatuur beschrijft dat de beste resultaten bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie worden verkregen wanneer beenmergtransplantatie wordt uitgevoerd in het eerste jaar van de ziekte, in de eerste chronische fase, en de donor de broers en zussen van de patiënt is die compatibel is met het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex HLA (Human Leukocyte Antigens). .

Deze behandelingsmethode wordt beschouwd als het meest gunstig voor patiënten bij gebruik in de vroege stadia van CML.

De kans op genezing wordt geschat op 40-70% wanneer beenmergtransplantatie wordt uitgevoerd in de chronische fase van de ziekte, 10-30% tijdens de versnellingsfase en minder dan 10% tijdens de blastfase (het is dan belast met een hoog risico op overlijden).

Het is vermeldenswaard dat beenmergtransplantatie gepaard gaat met een aantal complicaties, waarvan de meest voorkomende in de praktijk de Graft versus Host Disease (GvHD) is.

Het is de belangrijkste doodsoorzaak bij mensen die met deze methode worden behandeld. Het is aangetoond dat de kans op acute GvHD bij patiënten na beenmergtransplantatie 47% is, en bij chronische patiënten - 52%.

• Farmacotherapie

Imatinib (tyrosinekinaseblokker)

Het is het favoriete medicijn bij patiënten voor wie beenmergtransplantatie om verschillende redenen niet mogelijk is.

Interferon alfa

Het is een medicijn dat wordt gebruikt bij patiënten met de typische vorm van chronische myeloïde leukemie. Het is bewezen dat het bij 30% van de patiënten een langdurige, hoge cytogenetische respons veroorzaakt en de levensduur van patiënten met gemiddeld 20 maanden verlengt in vergelijking met behandeling met hydroxycarbamide. Het wordt vaak gebruikt in combinatie met cytarabine of hydroxyureum.

Hydroxycarbamide (hydroxycarbamide)

Geneesmiddel dat wordt gebruikt in de beginfase van de behandeling van chronische myeloïde leukemie, om de massa leukemische cellen te verminderen, evenals bij symptomatische en palliatieve behandeling.Het wordt ook gebruikt wanneer de patiënt vanwege zijn gezondheidstoestand, leeftijd of comorbiditeit niet in aanmerking komt voor beenmergtransplantatie en geen klinische verbetering heeft bereikt na behandeling met interferon alfa en imatine.

• Leukeferese

Leukaferese is een methode om het aantal leukocyten in het perifere bloed onmiddellijk te verminderen met behulp van professionele centrifugale celscheiders.

Deze behandeling wordt alleen uitgevoerd in gespecialiseerde centra die over de vereiste apparatuur beschikken. Het bestaat uit het uitvoeren van twee intraveneuze puncties in beide ellebogen, na voorafgaande desinfectie van de injectieplaatsen.

Perifeer volbloed wordt verzameld uit een ader op een bovenste ledemaat naar een separator, waar witte bloedcellen worden gescheiden van andere bloed- en plasmamorfotische elementen.

Aan het einde van de procedure keert het bloed dat is uitgeput van de overmatige hoeveelheid leukocyten terug naar de bloedbaan door de punctie van het andere bovenste lidmaat.

Deze methode wordt alleen gebruikt in uitzonderlijke situaties, wanneer de arts blootstelling aan gespecialiseerde farmacologische behandeling wil vermijden, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, en in het geval van zeer hoge leukocytose, die een risico op leukemie-embolie met zich meebrengt.

Deze procedure is echter duur en technisch ingewikkeld en wordt daarom in de praktijk zelden toegepast.

Chronische myeloïde leukemie: beoordeling van remissie en follow-up

Niet alleen tijdens de therapie, maar ook na afronding van de behandeling is het erg belangrijk om constant in contact te blijven met de hematoloog die de therapie behandelt en de voorgeschreven vervolgtesten uit te voeren.

Dit zijn bloedtellingen, biochemische tests (om mogelijke toxiciteit en effecten op de lever te beoordelen), cytologische en cytogenetische tests van het beenmerg en moleculaire tests van de hoeveelheid BCR / ABL-transcriptie.

De beoordeling van moleculaire remissie wordt elke 3 maanden uitgevoerd in het eerste jaar van de behandeling en vervolgens elke 6 maanden in de volgende jaren, terwijl de patiënt nog in remissie is.

Chronische myeloïde leukemie: differentiatie

Chronische myeloïde leukemie moet worden onderscheiden van andere vormen van myeloproliferatieve neoplasmata, met beenmergfibrose, leukemiereacties, evenals chronische neutrofiele leukemie en chronische myelomonocytische leukemie. Het Philadelphia-chromosoom is echter afwezig in deze ziektetoestanden!

Chronische myeloïde leukemie: prognose

De mediane overleving van mensen met chronische myeloïde leukemie is ongeveer 3-6 jaar. Na beenmergtransplantatie wordt bij ongeveer 55% van de patiënten een overleving van 10 jaar waargenomen.

30% van de patiënten die alleen farmacologische chemotherapie kregen, leeft 5 jaar na het einde van de behandeling (de gemiddelde overlevingstijd van patiënten die met hydroxycarbamide worden behandeld is 3-4 jaar).

Volledig herstel is alleen mogelijk met een allogene beenmergtransplantatie. Het is erg belangrijk om in een vroeg stadium een ​​diagnose van een neoplastische aandoening te stellen en de behandeling in een gespecialiseerd centrum te starten.