Ebetrexat

1 ml oplossing bevat 20 mg methotrexaat (als dinatriumzout).

Actie

Een cytostaticum uit de groep van antimetabolieten, foliumzuurantagonist. Methotrexaat werkt door competitieve remming van dihydrofolaatreductase en remt bijgevolg de DNA-synthese. Het is ook immunosuppressief. Na subcutane, intramusculaire en intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid van methotrexaat vergelijkbaar. Ongeveer 50% van methotrexaat wordt aan plasma-eiwitten gebonden. In de distributiefase hoopt het zich voornamelijk op in de lever, nieren en milt in de vorm van polyglutamaten, die enkele weken of maanden in deze organen blijven en bij kleine doses in minimale hoeveelheden in de lichaamsvloeistoffen terechtkomen. Ongeveer 10% ervan wordt in de lever gemetaboliseerd, de belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat. Het wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden door de nieren. Ongeveer 5-20% methotrexaat en 1-5% 7-hydroxymethotrexaat worden uitgescheiden in de gal. Methotrexaat is in aanzienlijke hoeveelheden aanwezig in de enterohepatische circulatie. De gemiddelde terminale T0,5 is 6-7 uur en vertoont aanzienlijke variabiliteit (3-17 uur); De T0,5 is verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij patiënten met pleurale effusie of ascites.

Dosering

Reumatoïde artritis (volwassenen). Dien subcutaan, intramusculair of intraveneus (bolus) toe. De aanbevolen startdosering is 7,5 mg eenmaal per week Afhankelijk van de individuele ernst van de ziekte en de geneesmiddeltolerantie kan de startdosering worden verhoogd. Als algemene regel mag een dosis van 25 mg / week niet worden gebruikt. Een respons op de behandeling is te verwachten na ongeveer 4-8 weken Nadat het gewenste effect is bereikt, moet de dosis geleidelijk worden verlaagd tot de laagst mogelijke effectieve onderhoudsdosis. Polyarticulaire vormen van juveniele idiopathische artritis (kinderen en adolescenten) Subcutaan of intramusculair De aanbevolen dosis is 10-15 mg / m2 / week In refractaire gevallen kan de wekelijkse dosis worden verhoogd tot 20 mg / m2 / week. Niet aanbevolen voor kinderen onder de leeftijd van Ernstige psoriasis en artritis psoriatica (volwassenen) Subcutaan, intramusculair of intraveneus toedienen (bolus) Het wordt aanbevolen een week voor aanvang van de behandeling een testdosis van 5 tot 10 parenterale methotrexaat toe te dienen mg om idiosyncratische bijwerkingen vast te stellen Aanbevolen startdosering is 7,5 mg eenmaal per week. De dosering dient geleidelijk te worden verhoogd. Over het algemeen mogen de doseringen niet hoger zijn dan 25 mg / week. In uitzonderlijke gevallen kan een hogere dosering klinisch gerechtvaardigd zijn, maar de maximale dosis van 30 mg / week mag niet worden overschreden Een respons op de behandeling kan na ongeveer 2-6 weken worden verwacht. de dosis moet geleidelijk worden verlaagd tot de laagst mogelijke effectieve onderhoudsdosis. Speciale patiëntengroepen. Patiënten met nierinsufficiëntie: creatinineklaring (CCr)> 50 ml / min: gebruik 100% van de vereiste dosis; CCr 20-50 ml / min: gebruik 50% van de benodigde dosis; De CCr van 0,5 methotrexaat kan tot 4 keer worden verlengd, daarom kan het in sommige gevallen nodig zijn om de dosis te verlagen of methotrexaat stop te zetten.

Indicaties

Actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten. Polyarticulaire vormen van ernstige actieve juveniele idiopathische artritis wanneer behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) heeft gefaald. Ernstige, refractaire, invaliderende psoriasis bij volwassen patiënten die niet adequaat gereageerd hebben op andere behandelingen, zoals fototherapie, fotochemotherapie (PUVA) en retinoïden, en ernstige psoriasis van de gewrichten (artritis psoriatica).

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor methotrexaat of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverfunctiestoornis - serumbilirubine> 5 mg / dl (85,5 µmol / l). Alcohol misbruik. Ernstige nierfunctiestoornis - creatinineklaring 2 mg / dl. Voorgeschiedenis van hematologische aandoeningen zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of klinisch significante anemie. Immunodeficiëntie. Ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV-infectie. Ontsteking en / of ulceratie van het mondslijmvlies. Bekende actieve maagzweer en / of twaalfvingerige darm. Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins. Zwangerschap en borstvoeding.

Voorzorgsmaatregelen

Methotrexaat mag alleen worden toegediend door of onder toezicht van artsen met kennis van en ervaring met het gebruik van antimetaboliet-cytotoxische geneesmiddelen. Tijdens de behandeling met methotrexaat is regelmatige controle van de toestand van de patiënt met korte tussenpozen noodzakelijk om tekenen van geneesmiddeltoxiciteit op te sporen en deze zo snel mogelijk te beoordelen. Voordat de behandeling met methotrexaat wordt gestart of na een onderbreking opnieuw wordt gebruikt, moet een volledige bloedtelling met een uitstrijkje en bloedplaatjes worden uitgevoerd, moeten leverenzymen, serumbilirubine en albumine, röntgenfoto's op de borst en nierfunctietesten worden uitgevoerd en moet zwangerschap worden uitgesloten; indien klinisch geïndiceerd, tuberculose en hepatitis uitsluiten. Tijdens de behandeling - wekelijks gedurende de eerste 2 weken van de behandeling, daarna om de 2 weken gedurende de volgende maand, daarna minstens één keer per maand gedurende de volgende 6 maanden behandeling en daarna minstens om de 3 maanden behandeling: onderzoek van de mond en keel op slijmvliesletsels, volledig bloedbeeld met uitstrijkje en aantal bloedplaatjes, leverfunctietesten, nierfunctietesten (inclusief urineonderzoek), testen op mogelijke longstoornissen en, indien nodig, bloedfunctietesten spit. Bij ouderen en bij het verhogen van de dosis dient een frequentere controle te worden overwogen. Elke significante afname van het aantal leukocyten of bloedplaatjes vereist de onmiddellijke stopzetting van de behandeling en de implementatie van een geschikte ondersteunende behandeling. Patiënten moet worden geadviseerd alle symptomen te melden die wijzen op het ontwikkelen van een infectie. Bijzondere controle van het bloedbeeld en het aantal bloedplaatjes vereist patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere geneesmiddelen die toxisch zijn voor het hematopoëtische systeem (bijv. Leflunomide). Beenmergbiopsie moet worden uitgevoerd tijdens langdurige behandeling met methotrexaat. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan vroege tekenen van levertoxiciteit. De behandeling mag niet worden gestart of moet onmiddellijk worden stopgezet als afwijkingen in de leverfunctietest of afwijkingen in het biopsiemateriaal worden waargenomen voor of tijdens de behandeling met methotrexaat (deze moeten binnen 2 weken zijn verdwenen; op dat moment kan hervatting van de behandeling worden overwogen). Er zijn geen aanwijzingen dat een leverbiopsie nuttig is bij het monitoren van levertoxiciteit bij de behandeling van reumatische aandoeningen. Bij patiënten met psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voor en tijdens de behandeling controversieel. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of herhaalde levertesten of type III collageenpropeptidetests voldoende effectief zijn om hepatotoxiciteit te bepalen. Bij de individuele evaluatie van de patiënt moet rekening worden gehouden met verschillen in de aan- of afwezigheid van risicofactoren, zoals: eerder overmatig alcoholgebruik, aanhoudende verhoging van leverenzymen, voorgeschiedenis van leverziekte, familiegeschiedenis van erfelijke leveraandoeningen, diabetes, zwaarlijvigheid, eerdere blootstelling aan Hepatotoxische geneesmiddelen of stoffen, en langdurige behandeling met methotrexaat of het gebruik van cumulatieve doses ≥ 1,5 g Als de leverenzymen hoog blijven, overweeg dan om de dosis methotrexaat te verlagen of de behandeling stop te zetten. Tijdens de behandeling met methotrexaat mogen andere hepatotoxische geneesmiddelen niet worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk (in dit geval moet het alcoholgebruik worden gestaakt of aanzienlijk worden verminderd en moet de activiteit van leverenzymen nauwlettend worden gecontroleerd); dit geldt ook voor het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een toxisch effect op het hematopoëtische systeem. De dosis methotrexaat moet worden verlaagd als nierfunctiestoornis optreedt. Vermoedelijke nierfunctiestoornissen (bijv. Bij oudere patiënten) vereisen vaker testen, vooral wanneer andere geneesmiddelen gelijktijdig met methotrexaat worden gebruikt die de uitscheiding beïnvloeden, nierbeschadiging veroorzaken (bijv. NSAID's) of schadelijk kunnen zijn voor het hematopoëtische systeem. . Bij aanwezigheid van risicofactoren zoals nierfunctiestoornissen (zelfs borderline), wordt gelijktijdig gebruik van NSAID's niet aanbevolen. Patiënten moet worden geadviseerd om alle verontrustende ademhalingssymptomen, zoals aanhoudende hoest of kortademigheid, te melden. Bij patiënten met pulmonale symptomen moet methotrexaat worden stopgezet en moet grondig onderzoek (inclusief röntgenfoto van de borstkas) worden uitgevoerd om infectie en tumoren uit te sluiten. Als het vermoeden bestaat dat de symptomen van een longziekte verband houden met de effecten van methotrexaat, moet de behandeling met corticosteroïden worden gestart en mag de behandeling met methotrexaat niet opnieuw worden gestart. Bij patiënten met pulmonale symptomen dient ook de diagnose van opportunistische infecties, waaronder pneumocystose, te worden overwogen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden: bij patiënten met een verminderde longfunctie; in het geval van latente, chronische infecties (bijv. gordelroos, tuberculose, hepatitis B of C), vanwege de mogelijkheid om de ziekte te verergeren; bij patiënten met pathologische ophoping van vocht in de lichaamsholten (bijv. met ascites of pleurale effusie), vanwege de langdurige eliminatie van methotrexaat (in het geval van pleurale en peritoneale effusies dient drainage te worden uitgevoerd voordat de methotrexaatbehandeling wordt gestart). Aandoeningen die tot uitdroging leiden, zoals braken, diarree en stomatitis, kunnen de concentratie en de toxiciteit van methotrexaat verhogen; in dergelijke gevallen moet de behandeling met methotrexaat worden stopgezet totdat de symptomen zijn verdwenen. Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen tekenen zijn van de toxiciteit van methotrexaat en vereisen stopzetting van de behandeling. De behandeling moet worden stopgezet als bloederig braken, zwarte ontlasting of bloed in de ontlasting optreedt.Bij patiënten die lage doses methotrexaat krijgen, kunnen zich kwaadaardige lymfomen ontwikkelen; in dat geval moet de behandeling worden stopgezet; als het lymfoom geen tekenen van spontane regressie vertoont, is behandeling met cytotoxische geneesmiddelen noodzakelijk. De door straling veroorzaakte dermatitis en door zonnebrand veroorzaakte dermatitis (een "herinneringsreactie" genoemd) kunnen terugkomen met methotrexaat. De huidlaesies van psoriasis kunnen verergeren tijdens bestraling met UV-licht en de gelijktijdige toediening van methotrexaat. Methotrexaat kan de respons op vaccinatie verminderen en kan de resultaten van immunologische tests verstoren. Tijdens de behandeling kan suppletie met foliumzuur of folinezuur worden overwogen in overeenstemming met de huidige behandelrichtlijnen. Houd er rekening mee dat vitamines of andere preparaten die foliumzuur, folinezuur of derivaten daarvan bevatten, de werkzaamheid van methotrexaat kunnen verminderen. Vermijd contact van methotrexaat met de huid en slijmvliezen. Het gebruik van methotrexaat bij kinderen <3 jaar wordt niet aanbevolen.

Ongewenste activiteit

Het optreden en de intensiteit van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis van het geneesmiddel en de frequentie van toediening, maar ernstige bijwerkingen kunnen zelfs bij lage doses methotrexaat optreden. Zeer vaak: verlies van eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn, ontsteking en ulceratie van het orofaryngeale slijmvlies (vooral in de eerste 24-48 uur na toediening), verhoging van leverenzymen (ALT, AST, alkalische fosfatase) en bilirubinespiegels. Vaak: leukopenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, paresthesie, pulmonale complicaties als gevolg van interstitiële alveolitis of pulmonale effusie en overlijden gerelateerd aan deze complicaties (ongeacht de dosis en duur van de behandeling met methotrexaat; de meest voorkomende symptomen zijn : algemene malaise, droge, irriterende hoest, kortademigheid die in rust verandert in dyspneu, pijn op de borst, koorts), diarree (vooral in de eerste 24-48 uur na toediening), huiduitslag, erytheem, jeuk. Soms: herpes zoster, maligne lymfoom, pancytopenie, agranulocytose, hematopoëtische aandoeningen, allergische reacties, anafylactische shock, diabetes mellitus, depressie, hemiplegie, duizeligheid, verwardheid, toevallen, leuko-encefalopathie / encefalopathie (na parenterale toediening) longfibrose, pleurale effusie, gastro-intestinale ulceratie en bloeding, pancreatitis, ontwikkeling van steatose, leverfibrose en cirrose (treedt vaak op ondanks regelmatige controle en normale leverenzymen), verlaagd serumalbumine, urticaria, lichtgevoeligheid, verhoogd huidpigmentatie, haaruitval, wondgenezingsstoornissen, vergroting van reumatische knobbeltjes, pijnlijke psoriasislaesies (psoriasislaesies kunnen worden verergerd door UV-straling tijdens behandeling met methotrexaat), herpesachtige huiduitslag, Stevens-Johnson-syndroom, toxisch epidermale necrolyse, gewrichtspijn, spierpijn, osteoporose, ontsteking en ulceratie van het blaasslijmvlies (kan hematurie omvatten), pijnlijk urineren, ontsteking en ulceratie van het vaginale slijmvlies, reacties op de injectieplaats - na intramusculaire injectie (branderig gevoel) of weefselschade, vorming van een steriel abces, verlies van vetweefsel). Zelden: sepsis, megaloblastaire anemie, stemmingswisselingen, voorbijgaande veranderingen in perceptie, verlamming, spraakstoornissen (inclusief dysartrie en afasie), ernstige visuele stoornissen, ernstige dystopie van onbekende oorsprong, hypotensie, trombo-embolische voorvallen (inclusief arteriële en vasculaire trombose) hersenen, tromboflebitis, diepe veneuze trombose, retinale vasculaire trombose, longembolie), faryngitis, apneu, enteritis, teerachtige ontlasting, gingivitis, acute hepatitis en hepatotoxiciteit, verergering van veranderingen in nagelpigmentatie, loslaten van de nagelplaat , acne, ecchymose, bloeding, erythema multiforme, erythemateuze huiduitslag, breuken als gevolg van overbelasting, azotemie, abortus, oligospermie, menstruatiestoornissen Zeer zelden: herpes simplex-virusinfectie, hepatitis, ernstige myelosuppressie, aplastische anemie, hypogammaglobulinemie, pijn, spierzwakte van de ledematen, dysgeusie (metaalsmaak), acute aseptische meningitis met meningitis (verlamming, braken), conjunctivitis, pericarditis, pericardiale effusie, pericardiale tamponade, Pneumocystis carinii-pneumonie, chronische obstructieve longziekte, bronchiale astma, hematemese, acute levernecrose, acute paronychia, furunculose, telangiëctasie, proteïnurie, foetale dood, spermatogenese , verlies van zin in seks, impotentie, vaginale afscheiding, onvruchtbaarheid, koorts. Niet bekend: opportunistische infecties (kunnen in sommige gevallen fataal zijn), fatale sepsis, histoplasmose en cryptokokkose, nocardiose, verspreide herpes simplex-virusinfectie, cytomegalovirusinfecties waaronder pneumonie, reactivering van hepatitis B, verergering van hepatitis type C, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve ziekten (gedeeltelijk reversibel), eosinofilie en neutropenie, immunosuppressie, koorts, allergische vasculitis, bulleuze bloeding, niet-infectieuze peritonitis, leverfalen, wondgenezingsstoornissen. De bijwerkingen die gewoonlijk worden waargenomen bij hogere doses methotrexaat bij oncologische indicaties zijn: soms: ernstige nefropathie, nierfalen; zeer zelden: abnormaal gevoel in de schedel, tijdelijk verlies van gezichtsvermogen.

Zwangerschap en borstvoeding

Methotrexaat is teratogeen, veroorzaakt geboorteafwijkingen en / of miskraam. Het gebruik van methotrexaat tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd. Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet zwangerschap worden uitgesloten met behulp van betrouwbare methoden, bijvoorbeeld een zwangerschapstest. Patiënten (vrouwen en mannen) dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en tot 6 maanden na stopzetting van de behandeling met methotrexaat. Aangezien methotrexaat genotoxisch kan zijn, moet erfelijkheidsadvies beschikbaar zijn voor alle vrouwen die een zwangerschap plannen voordat de behandeling wordt gestart. Mannen moeten voorafgaand aan de behandeling advies inwinnen over het bewaren van sperma. Methotrexaat gaat over in de moedermelk en kan schade toebrengen aan de zuigeling die borstvoeding krijgt; daarom is het gebruik ervan tijdens borstvoeding gecontra-indiceerd.

Opmerkingen

1 dosis van het medicijn bevat

Interacties

NSAID's, waaronder salicylzuur, verminderen de tubulaire secretie van methotrexaat, waardoor de toxiciteit ervan toeneemt; NSAID's mogen worden gebruikt tijdens de behandeling van reumatoïde artritis met lage doses methotrexaat, maar alleen onder strikt medisch toezicht. Het hepatotoxische effect van methotrexaat wordt versterkt door andere geneesmiddelen die mogelijk schadelijk zijn voor de lever en het hematopoëtische systeem (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine en retinoïden) en regelmatig alcoholgebruik. Alcohol moet tijdens de behandeling met methotrexaat worden vermeden. De hematotoxiciteit van methotrexaat wordt verergerd door geneesmiddelen met een toxisch effect op het hematopoëtische systeem (bijv. Metamizol). Combinatietherapie met methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen. Methotrexaat verhoogt de bloedspiegels van mercaptopurines, daarom kan een combinatietherapie dosisaanpassing van elk van deze geneesmiddelen vereisen. Anticonvulsiva verminderen de hoeveelheid methotrexaat in het bloed. Methotrexaat verhoogt de T0,5 van 5-fluorouracil. Salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne, barbituraten, sedativa, orale anticonceptiva, tetracyclines, aminofenazonderivaten, sulfonamiden en p-aminobenzoëzuur verdringen methotrexaat van plasma-eiwitbindingsplaatsen, waardoor de biologische beschikbaarheid toeneemt (indirecte dosisverhoging). Probenecide en zwakke organische zuren kunnen de tubulaire secretie van methotrexaat verminderen, waardoor ook indirect de dosis wordt verhoogd. Penicillines, glycopeptiden, sulfonamiden, ciprofloxacine en cefalotine kunnen de renale klaring van methotrexaat verminderen, de bloedspiegels verhogen en de toxiciteit verhogen. Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en breedspectrum niet-absorbeerbare antibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat beperken of de enterohepatische circulatie verstoren door de darmflora te vernietigen of de metabolische activiteit van bacteriën te remmen. Sulfonamiden, trimethoprim met sulfamethoxazol, chlooramfenicol en pyrimethamine kunnen de myelotoxiciteit van methotrexaat verhogen. Geneesmiddelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, bijv. Sulfonamiden, trimethoprim met sulfamethoxazol, kunnen de toxische effecten van methotrexaat versterken (bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met folaatdeficiëntie). Aan de andere kant kunnen geneesmiddelen die folinezuur bevatten of vitaminepreparaten met foliumzuur of zijn derivaten de effectiviteit van methotrexaat verminderen. Gelijktijdig gebruik van methotrexaat en andere antireumatische geneesmiddelen, bijv. Goudzout, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine verhoogt de toxiciteit van methotrexaat over het algemeen niet. Combinatietherapie met methotrexaat en sulfasalazine kan de werkzaamheid van methotrexaat verhogen door de sulfasalazine-geïnduceerde foliumzuursynthese te remmen en zo het risico op toxische effecten te verhogen, maar dit is slechts in enkele klinische onderzoeken bij individuele patiënten waargenomen. Gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol vertraagt ​​de renale eliminatie van methotrexaat. In één geval resulteerde het gelijktijdige gebruik van methotrexaat en pantoprazol in remming van de renale excretie van 7-hydroxymethotrexaat (een van de metabolieten van methotrexaat), gepaard gaand met myalgie en koude rillingen. Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen - bloedspiegels van theofylline moeten tijdens deze combinatietherapie worden gecontroleerd. Vermijd overmatige consumptie van cafeïnehoudende of theofylline-bevattende dranken (koffie, cafeïnehoudende dranken, zwarte thee) tijdens de behandeling met methotrexaat, aangezien de werkzaamheid van methotrexaat verminderd kan zijn door een mogelijke interactie van methotrexaat en methylxanthines op het niveau van adenosinereceptoren. Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt met immunomodulerende geneesmiddelen, vooral bij orthopedische chirurgie wanneer het risico op infectie hoog is. Vanwege de mogelijke effecten op het immuunsysteem kan methotrexaat de effectiviteit van vaccinatie verminderen en valse testresultaten veroorzaken om de immuunrespons te beoordelen (immunologische procedures die een immuunrespons registreren). Levende vaccins zijn gecontra-indiceerd tijdens behandeling met methotrexaat. Radiotherapie tijdens behandeling met methotrexaat kan het risico op necrose van weke delen of botten verhogen. De uitscheiding van methotrexaat kan vertraagd zijn in combinatie met andere cytostatica. Colestyramine kan de niet-renale eliminatie van methotrexaat versterken door de hepatische circulatie te verstoren. Anesthetica met stikstofmonoxide versterken het effect van methotrexaat op het metabolisme van foliumzuur en veroorzaken ernstige, onvoorspelbare onderdrukking van het beenmerg en ontsteking van het mondslijmvlies; dit effect kan worden verminderd door calciumfolinaat toe te dienen.

Prijs

Ebetrexat, prijs 100% PLN 358,1

Het preparaat bevat de stof: methotrexaat