Interleukine-6 is een van de belangrijkste signaalmoleculen die door cellen in het immuunsysteem worden geproduceerd. Hoewel interleukine-6 een multidirectioneel effect heeft, is het de belangrijkste taak om het ontstekingsproces in het lichaam te coördineren, waarbij de concentratie tot 100 keer toeneemt.
Inhoudsopgave:
- Interleukin-6 - rol in het lichaam
- Interleukin-6 - activeringsmechanisme
- Interleukine-6 - ijzermetabolisme
- Interleukin-6 - auto-immuunziekten
- Interleukin-6 - obesitas en andere stofwisselingsziekten
- Interleukin-6 - psychische stoornissen
- Interleukine-6 - bepaling in het laboratorium
- Interleukine-6 - bepaling in het laboratorium
- Interleukin-6 - gerichte therapieën
Interleukine-6 (afgekort IL-6) is een signaalmolecuul dat tot de groep van cytokinen behoort. IL-6 wordt voornamelijk geproduceerd en uitgescheiden door cellen van het immuunsysteem, zoals:
- monocyten
- macrofagen
- lymfocyten
Bovendien, niet-immuuncellen zoals:
- fibroblasten
- keratinocyten
- chondrocyten
- osteoblasten
- endotheel
Ook kunnen sommige kankercellen IL-6 produceren.
Interleukin-6 - rol in het lichaam
IL-6 werd voor het eerst geïdentificeerd als een B-celdifferentiatiefactor. Latere studies hebben aangetoond dat IL-6 meer multi-directionele en systemische effecten heeft, zoals:
- het initiëren en ontwikkelen van een ontstekingsreactie
- het induceren van eiwitsynthese, de zogenaamde acute fase
- stimulatie van beenmergstamcellen, vooral uit de lijnen van granulocyten en macrofagen
- regulering van het botmetabolisme door het activeren van osteoclasten
- activering en differentiatie van T-cellen
- stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as
- het induceren van een pyrogene werking door de lichaamstemperatuur te verhogen en de productie van prostaglandinen te stimuleren
Interessant genoeg is aangetoond dat IL-6 een cytokine met dubbele activiteit is, wat betekent dat het enerzijds ontstekingsremmende effecten kan vertonen door de zogenaamde van de klassieke signaalroute, neemt het deel aan de proliferatie van intestinale epitheelcellen en remt het hun geprogrammeerde dood (apoptose). Aan de andere kant veroorzaakt het een pro-inflammatoir effect door de zogenaamde te activeren signaleringsroutes, en activeert vervolgens het immuunsysteem.
Onder fysiologische omstandigheden is het niveau van IL-6 in het bloed laag. De belangrijkste factor die de productie van IL-6 stimuleert, zijn bacteriële (bijv.LPS) en virale antigenen. Bij microbiële infectie of weefselschade veroorzaakt door bijvoorbeeld trauma, ontwikkelt zich een acute immuunrespons en stijgt het niveau van IL-6 sterk.
Interleukin-6 - activeringsmechanisme
Microbiële antigenen worden herkend door cellulaire TLR-receptoren (Toll-like receptoren) die onder andere worden aangetroffen in op het oppervlak van macrofagen. Bovendien kunnen niet-infectieuze agentia, zoals weefselschade veroorzaakt door brandwonden, cellysis veroorzaken, wat ook kan worden herkend door TLR's. Een gevolg van TLR-activering die de expressie van IL-6 in de cel induceert.
De lever wordt lang beschouwd als het belangrijkste doelwitorgaan voor IL-6. De lever reageert snel op de aanwezigheid van IL-6 door de synthese van eiwitten, de zogenaamde acute fase, waaronder: C-reactief proteïne (CRP), serumamyloïde A (SAA), fibrinogeen, hepcidine, haptoglobine en alfa-1-antitrypsine. Daarom worden in de klinische praktijk bloedspiegels van acute fase-eiwitten gebruikt om de ernst van ontsteking te beoordelen.
IL-6 activeert vervolgens een aantal immuuncellen, zoals T-cellen en B-cellen, die transformeren in plasmacellen die antilichamen produceren. Wanneer IL-6 het beenmerg bereikt, stimuleert het onder meer de differentiatie van bloedstamcellen. rijping van megakaryocyten die bloedplaatjes afgeven. De toename van bloedplaatjes is kenmerkend voor ontstekingen.
Gebruikmakend van de bovengenoemde mechanismen, initieert en reguleert IL-6 de acute ontstekingsreactie en vergemakkelijkt het de progressie naar de persisterende fase. Het verlengen van de aanhoudende fase resulteert in de accumulatie van cellen van het immuunsysteem in de weefsels en hun vernietiging. Daarom moet de productie van IL-6 strikt worden gereguleerd, aangezien de onjuiste hoeveelheid kan leiden tot de ontwikkeling van ontstekingsziekten zoals kanker of auto-immuunziekten.
Interleukine-6 - ijzermetabolisme
IL-6 induceert de productie van hepcidine, wat de regulatie van ijzerniveaus beïnvloedt door de ijzertransportmechanismen te beïnvloeden. Hepcidine remt dus de afgifte van ijzer uit macrofagen en hepatocyten, evenals de reabsorptie ervan in de darm.
Dit mechanisme heeft zijn biologische rechtvaardiging, want tijdens infectie beperkt ijzertekort de vermenigvuldiging van micro-organismen en is het een van de mechanismen van anti-infectieuze afweer.
Het gevolg van langdurige ontsteking en overmatig hepcidine is bloedarmoede die gepaard gaat met chronische ziekten.
Interleukin-6 - auto-immuunziekten
IL-6 vergemakkelijkt de ontwikkeling van de verworven immuunrespons en bepaalt zijn beloop. Verschillende populaties van Th-lymfocyten (helper) spelen een belangrijke rol bij de immuunrespons, en wanneer ze worden geactiveerd door geschikte cytokines, kunnen ze differentiëren in een specifieke richting van de immuunrespons.
IL-6 induceert de differentiatie van Th-lymfocyten tot Th17-lymfocyten, wat bijdraagt aan bescherming tegen bacteriële of schimmelinfecties. Aan de andere kant remt IL-6 de differentiatie naar Th1-lymfocyten die een rol spelen bij immuunhomeostase.
Aangenomen wordt dat de verstoring van de regulatie ten gunste van Th17-lymfocyten betrokken is bij de ontwikkeling van auto-immuunziekten, aangezien het de immuuntolerantie voor eigen weefsels verstoort. Daarom, hoewel IL-6 beschermend kan zijn bij veel infectieziekten, lijkt de activiteit ervan de sleutel te zijn om het pathomechanisme van auto-immuunziekten te begrijpen.
Deze waarnemingen worden bevestigd door studies bij muizen en mensen waarin het blokkeren van de productie van IL-6 de gevoeligheid voor de ziekte van Castleman, reumatoïde artritis of systemische lupus erythematosus vermindert.
Interleukin-6 - obesitas en andere stofwisselingsziekten
Momenteel wordt aangenomen dat obesitas een ziekte is die gepaard gaat met een laaggradige chronische ontsteking. Pro-inflammatoire macrofagen die in pathologisch vetweefsel worden aangetroffen, zijn een van de belangrijkste bronnen van IL-6 bij mensen met overgewicht.
Afgeleid van vetweefsel, kan IL-6 een nadelig effect hebben op onder andere de stofwisseling van het lichaam. door overmatige lipolyse en triglyceridenafgifte, en een afname van de insulinegevoeligheid. Het is aangetoond dat de concentratie van IL-6 in het bloed sterk correleert met obesitas, insulineresistentie en het metabool syndroom.
Interleukin-6 - psychische stoornissen
Heel vaak lijden mensen met auto-immuunziekten of stofwisselingsziekten aan chronische vermoeidheid, slaapstoornissen en overmatige slaperigheid overdag.
Een van de redenen kan de activering zijn van de immuun-inflammatoire route die wordt geïnitieerd door IL-6, die fungeert als een link tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Daarom heeft het de mogelijkheid om de neurohormonale economie te reguleren.
Interessant is dat de concentratie van IL-6 in het lichaam gesynchroniseerd is met het circadiane ritme, waar de concentratie overdag lager is en 's nachts hoger. Dit kan een deel van het optreden van slaperigheid op zijn niet-fysiologische niveaus gedurende de dag verklaren.
Het vermogen van een ontsteking, in het bijzonder IL-6, om het niveau van neurotransmitters zoals serotonine te beïnvloeden, leidde tot de aanname dat pro-inflammatoire cytokines geassocieerd kunnen zijn met psychische stoornissen zoals depressie of schizofrenie. IL-6 kan metabolische routes in de hersenen beïnvloeden door:
- activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as, wat resulteert in verhoogde secretie van het stresshormoon - cortisol.
- verlaging van het serotonine- en melatoninegehalte als gevolg van de verschuiving van tryptofaan naar de kynurenine-route (tryptofaan is een voorloper van de synthese van serotonine en vervolgens melatonine)
- neurogenese, d.w.z. het proces waarbij nieuwe zenuwcellen worden aangemaakt (vooral in de hippocampus)
Het is aangetoond dat mensen die aan een depressie lijden, de activiteit van cellen van het immuunsysteem verhogen en de concentratie van IL-6 in hun bloed verhogen.
Deze waarnemingen worden ook bevestigd door studies met laboratoriumratten die subcutaan bepaalde mengsels van cytokinen kregen toegediend.
Bij knaagdieren veroorzaakte het symptomen die kenmerkend zijn voor depressie: vermoeidheid, slapeloosheid en gebrek aan eetlust. In de wetenschappelijke literatuur wordt dit de "inflammatoire theorie van depressie" genoemd.
Het is aangetoond dat hogere niveaus van IL-6 in de kindertijd (die bijvoorbeeld het gevolg kunnen zijn van traumatische ervaringen) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van depressie en psychose op volwassen leeftijd. Verhoogde niveaus van IL-6 worden ook waargenomen bij mensen met ernstige schizofrenie en bipolaire stoornis. Interessant is dat het niveau aanzienlijk daalt na behandeling en in remissie.
Interleukine-6 - bepaling in het laboratorium
Studies tonen aan dat de toename van de concentratie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, 2-4 keer hoger is bij ouderen dan bij jongeren. Dit fenomeen wordt "ontstekingen" genoemd, de ontsteking die gepaard gaat met veroudering.
Hoewel de moleculaire basis van dit fenomeen nog niet is opgehelderd, wordt aangenomen dat het onder meer het gevolg kan zijn van veranderingen in de concentratie van geslachtshormonen met de leeftijd, aangezien de productie van IL-6 daarvan afhankelijk is.
Verhoogde niveaus van IL-6 in het bloed worden waargenomen bij postmenopauzale en andropausale patiënten. Aangenomen wordt dat de toename van de IL-6-concentratie met de leeftijd een van de oorzaken kan zijn van verouderingsstoornissen die lijken op symptomen van chronische ontsteking, zoals osteoporose, bloedarmoede of een toename van CRP-eiwit.
Interleukine-6 - bepaling in het laboratorium
Bij inflammatoire aandoeningen kan de concentratie van IL-6 tot 100 keer toenemen, daarom kan de concentratie in het bloed een gevoelige maar niet-specifieke indicator zijn voor ontsteking. De concentratie van IL-6 wordt bepaald uit nuchter veneus bloed.
De concentratie van IL-6 kan toenemen in:
- bij auto-immuunziekten, bijv. reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, inflammatoire darmaandoeningen
- neoplastische, bijv. colorectale kanker, leverkanker, lymfomen
- neurodegeneratieve ziekten, bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer
- longziekten zoals astma
- bacteriële en virale infecties
- stofwisselingsziekten, bijv. obesitas, diabetes type 2, metabool syndroom
- anemie bij chronische ziekten
- psychische stoornissen, bijv. depressie, schizofrenie
- osteoporose
- trombose
- transplantaat afstotingsreacties
- obstetrische complicaties
Beoordeling van de IL-6-concentratie in het bloed in de klinische praktijk zorgt voor:
- beoordeling van de ernst van de infectie
- sepsis-diagnose, vooral bij pasgeborenen
- beoordeling van de prognose bij acute pancreatitis en longontsteking
- vroege risicobeoordeling van transplantaatafstoting
- bewaken van de toestand van de patiënt na operaties
- monitoring van de dreigende zwangerschap
Interleukin-6 - gerichte therapieën
Gezien het feit dat IL-6-gemedieerde ontsteking geassocieerd is met veel chronische ziekten, kan het een belangrijk therapeutisch doelwit zijn. T.
ocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG-antilichaam gericht tegen de IL-6-receptor. Door zich aan de receptor te binden, blokkeert tocilizumab de signalering ervan via IL-6.
Klinische proeven met tocilizumab begonnen eind jaren negentig en het werd voor het eerst officieel goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Castleman in Japan in 2005.
Sindsdien is tocilizumab aangenomen als eerstelijns biologische therapie voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis in meer dan 100 landen en voor juveniele idiopathische artritis in Japan, India, de Verenigde Staten en de Europese Unie.
Er zijn momenteel klinische onderzoeken gaande om de effectiviteit van tocilizumab bij andere chronische ziekten te evalueren.
Een ander antilichaam dat de IL-6-route blokkeert, is sirukumab, dat momenteel klinische proeven ondergaat bij de behandeling van depressieve stoornissen.
Literatuur:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukine-6 bij schizofrenie - Is er een therapeutische relevantie? Psychiater's Front. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. en Puszczewicz M. Vermoeidheid en interleukine 6 - een veelzijdige relatie. Reumatologie 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. en Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. en Maśliński W. Interleukina 6 - biologische betekenis en rol in de pathogenese van reumatoïde artritis. Reumatologie 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. en Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 en een lang leven. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97-100.
- Wojtaszek M. et al. Beoordeling van de prognostische bruikbaarheid van Il-6 bij de ontstekingsreactie. Verpleging in de anesthesiologie en intensive care 2015, 1 (1), 31–38.
Lees meer artikelen van deze auteur
